Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos que atuam sobre os receptores GABA
Figura 39.9 Estrutura dimérica do receptor GABA . O receptor é formado por duas B subunidades de domínios transmembrana sétuplos mantidos juntos pela interação novelo/novelo entre as caudas C-terminais. A ativação do receptor ocorre quando o GABA se liga ao domínio extracelular da subunidade B1 (semelhante a uma armadilha, pois fecha-se instantaneamente quando o GABA se liga). Isso produz uma alteração alostérica na subunidade B2, a qual é acoplada à proteína G. (Adaptada de Kubo, Y., Tateyama, M., 2005. Towards a view of functioning dimeric metabotropic receptors. Curr. Opin. Neurobiol. 15, 289-295.)
FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS RECEPTORES GABA
Receptores GABA A
Os receptores GABA A são semelhantes aos receptores NMDA porque os
fármacos podem agir em diferentes locais (ver Figura 39.5), incluindo:
• O ponto de ligação do GABA
• Vários pontos moduladores
• O canal iônico.
Há evidências cada vez maiores de que diferentes subtipos de receptores
diferem em suas propriedades farmacológicas.
Os receptores GABAA são o alvo para vários fármacos com ação
central, notavelmente os benzodiazepínicos (ver Capítulo 45), o álcool (ver
Capítulo 49), os barbitúricos, os neuroesteroides (ver adiante, Tabela 39.3) e
muitos anestésicos gerais (ver Capítulo 42). Os principais agonistas,
antagonistas e substâncias moduladoras que agem nos receptores GABA
são mostrados na Tabela 39.3.
O muscimol, derivado de um cogumelo alucinógeno, assemelha-se
quimicamente ao GABA (ver Figura 39.3) e é um poderoso agonista do
receptor GABA A. Um análogo sintético, o gaboxadol, é um agonista parcial
que foi desenvolvido como fármaco hipnótico (ver Capítulo 45), porém já
foi retirado do mercado. A bicuculina, um composto convulsivante que
ocorre naturalmente, é um antagonista específico que bloqueia o potencial
sináptico inibitório rápido na maioria das sinapses do SNC. A gabazina,
um análogo sintético do GABA, é similar. Esses compostos são ferramentas
experimentais úteis, porém não têm aplicações terapêuticas.
Os benzodiazepínicos, que têm potentes efeitos sedativos, ansiolíticos e
anticonvulsivantes (ver Capítulo 45), potencializam seletivamente os efeitos
do GABA em alguns receptores GABAA, dependendo da composição da subunidade do receptor. Eles se ligam com alta afinidade a um local
alostérico acessório no receptor GABA A, de modo que a ligação ao GABA é facilitada e seu efeito agonista é realçado. Inversamente, os agonistas
inversos no local de benzodiazepínicos (p. ex., Ro15-4513) reduzem a
ligação do GABA e são ansiogênicos e pró-convulsivantes –
provavelmente, não terão aplicações terapêuticas!
Os moduladores que também reforçam a ação do GABA, porém cujo
local de ação está menos bem-definido que o dos benzodiazepínicos
(mostrados como “moduladores do canal” na Figura 39.5), incluem outros
depressores do SNC, tais como os barbitúricos, agentes anestésicos (ver
Capítulo 42) e neuroesteroides. Os neuroesteroides (Lambert et al., 2009)
são compostos que se relacionam com os hormônios esteroides, porém
agem para reforçar a ativação dos receptores GABA A – os que contêm subunidades δ demonstraram ser mais sensíveis. Curiosamente, eles
incluem os metabólitos da progesterona e dos andrógenos, que são
formados no SNC e que supostamente têm um papel fisiológico. Os
neuroesteroides sintéticos incluem a alfaxalona, desenvolvida como um
agente anestésico (ver Capítulo 42).
Tabela 39.3 Propriedades dos receptores dos aminoácidos
inibidores.
GABA
Ponto
Ponto modulador
Ponto receptor modulador GABA Glicina B
(benzodiazepínico)
(outros)
Vários
Desconhecidos, Glicina
Agonista(1s) neuroesteroides (p.
GABA vários postulados GABA β-Alanina
endógeno(s) ex., metabólitos da
(ver texto) Taurina
progesterona)
Barbitúricos
Outro(s) Anestésicos a Gaboxadol (THIP, Muscimol Benzodiazepínicos ansiolíticos (p. ex., Baclofeno —
agonista(s) esteroides (p. ex.,
agonista parcial) diazepam)
alfaxolona)
Antagonista(s) Bicuculina Flumazenil (agonista — 2- Estricnina
Gabazina inverso?) Hidroxissaclofeno
CGP 35348 e
outros
Bloqueador de b Picrotoxina Não se aplica — canal
Receptor
acoplado à
proteína G;
Mecanismo(s) 2+ Canal de cloro controlado por ligante canais de Ca, controlado por efetor(es) inibição dos Canal de cloro
ativação dos ligante canais de K+, inibição da
adenilato ciclase
Pós-sináptica
Pré e pós- Principalmente
Localização Generalizada; principalmente pós-sináptico sináptica no tronco
Generalizada encefálico e na
medula espinal
Inibição pré-
sináptica
(diminuição da
entrada de Ca 2+)
Inibição pós-
Função Inibição pós-sináptica (pips rápido) e inibição tônica sináptica (pips
Inibição pós-
rápido)
sináptica
(aumento da
permeabilidade
ao K+)
a THIP é uma abreviação do nome químico do gaboxadol. Relata-se que apresenta preferência por receptores GABA
A
extrassinápticos que contêm subunidades δ.
bA picotroxina também bloqueia alguns receptores de glicina.
pips, potencial inibitório pós-sináptico.
A picrotoxina, um produto fitoterapêutico, é um convulsivante que
bloqueia o receptor GABA A do canal de cloro e, desse modo, bloqueia o efeito inibitório pós-sináptico do GABA. Também bloqueia os receptores de
glicina. Não tem utilização terapêutica.
Receptores GABA B
Quando a importância do GABA como transmissor inibitório foi
reconhecida, pensou-se que uma substância GABA-símile pudesse ser
comprovadamente efetiva no controle da epilepsia e de outros estados
convulsivos; como o próprio GABA não penetra na barreira
hematencefálica, análogos mais lipofílicos do GABA foram procurados; um
deles, o baclofeno (ver Figura 39.3), foi introduzido em 1972. Ao contrário
do GABA, suas ações não são bloqueadas pela bicuculina. Esses achados
levaram ao reconhecimento do receptor GABA B, do qual o baclofeno é agonista seletivo. O baclofeno é usado para tratar a espasticidade e
distúrbios motores relacionados (ver Capítulo 46); tem, também, sido
testado no tratamento da dependência de álcool e opioides (ver Capítulo
50), mas os resultados não têm sido conclusivos.
Os antagonistas competitivos do receptor GABAB incluem vários compostos experimentais (p. ex., 2-hidroxissaclofeno e compostos mais
potentes, com penetração cerebral aprimorada, tais como o CGP 35348).
Testes em animais mostraram que esses compostos produzem apenas efeitos
leves na função do SNC (em contraste com os poderosos efeitos
convulsivantes dos antagonistas GABA A). O principal efeito observado foi, de maneira paradoxal, a ação antiepiléptica, especificamente em um modelo
animal de ausência de convulsões (ver Capítulo 46), em conjunto com
reforço da atuação cognitiva. No entanto, tal como em muitas áreas da farmacologia, essa possibilidade não resultou no desenvolvimento de um