Rang e Dale: Farmacologia
Testes gênicos relacionados com o metabolismo de fármacos
– Genes para várias enzimas metabolizadoras de fármacos, incluindo a CYP2D6 e a
CYP2C9, e a tiopurina-S-metiltransferase (TPMT)
– Mutações na linha germinativa e somáticas nos receptores do fator de crescimento
que preveem a capacidade de resposta a tratamentos antitumorais, incluindo
imatinibe e trastuzumabe.
Anticonvulsivantes e HLAB*1502
▼ A carbamazepina (ver Capítulo 46) também pode causar
exantemas graves (ameaçadores à vida), incluindo síndrome de Stevens-
Johnson e necrólise epidérmica tóxica (rash multiforme com lesões
vesiculares dolorosas e descolamento cutâneo, por vezes com extensão
para o trato gastrintestinal), atualmente consideradas um continuum de
doença, distinguidas essencialmente pela gravidade, com base na
porcentagem da superfície corporal envolvida com descolamento
cutâneo. Estas estão associadas a um alelo particular HLA,
HLAB*1502, que ocorre mais em geral em grupos étnicos na Tailândia,
na Malásia e em Taiwan (Barbarino, 2015), e com menos frequência nas
populações coreana, japonesa e caucasiana. O rastreamento desse alelo
antes de se iniciar o tratamento pode valer a pena em populações nas
quais a frequência alélica seja elevada. As pessoas que desenvolvem tal
reação à carbamazepina podem desenvolver um problema similar se
tratadas com fenitoína, e o mesmo alelo tem sido igualmente associado
a reações de hipersensibilidade a esse fármaco.
TESTES GÊNICOS RELACIONADOS COM O
METABOLISMO DE FÁRMACOS
Tiopurinas e TPMT
▼ As tiopurinas (tioguanina, mercaptopurina e seu profármaco
azatioprina; ver Capítulo 57) têm sido usadas nos últimos 50 anos no
tratamento de leucemias, incluindo a leucemia linfoblástica aguda
(LLA, que representa aproximadamente 1/5 de todas as malignidades da
infância) e, mais recentemente, para causar imunossupressão; por
exemplo, no tratamento da doença inflamatória intestinal. Todos esses
fármacos causam toxicidade na medula óssea e no fígado, e são
destoxificados pela tiopurina-S-metiltransferase (TPMT), que está
presente em células sanguíneas, assim como pela xantina oxidase.
Existem grandes variações hereditárias na atividade da TPMT, com uma
distribuição de frequência trimodal (Weinshilboum e Sladek, 1980);
uma baixa atividade da TPMT no sangue associa-se a elevadas
concentrações de nucleotídios 6-tioguanina (TGN) ativos no sangue e
com toxicidade da medula óssea; enquanto a elevada atividade da
TPMT se associa a concentrações menores de TGN e eficácia reduzida.
Antes de iniciar o tratamento com esses agentes, é recomendada a
fenotipagem (por meio de um teste sanguíneo para a atividade da
TPMT) ou a genotipagem dos alelos TPMT TPMT*3A, TPMT*3C e
TPMT*2. Mesmo com tal teste, é necessário cuidadoso monitoramento
da contagem de leucócitos devido aos fatores de suscetibilidade
ambiental (p. ex., interação medicamentosa com o alopurinol via
inibição da xantina oxidase).
Figura 12.4 A incidência de hipersensibilidade ao abacavir é reduzida pelo
rastreamento farmacogenético. No estudo PREDICT-1 (Mallal et al., 2008), os pacientes foram randomizados para tratamento-padrão (C, grupo-controle) ou rastreamento farmacogenético prospectivo (E, grupo experimental). Todos os indivíduos do grupo-controle foram tratados com abacavir, mas apenas aqueles do grupo experimental que eram HLA-B*5701-negativos foram tratados com abacavir. Houve dois resultados predefinidos: reações de hipersensibilidade clinicamente suspeitas (A) e reações clinicamente suspeitas que foram imunologicamente confirmadas por um teste de adesivo positivo (B). Ambos os resultados favoreceram o grupo experimental (p < 0,0001). (Figura redesenhada de Hughes, A.R. et al., 2008. Pharmacogenet. J. 8, 365-374.)
5-Fluoruracila (5-FU) e DPYD
▼ A 5-FU (ver Capítulo 57, Figura 57.6) e compostos relacionados,
como a capecitabina e o tegafur, são utilizados de modo extensivo no
tratamento de tumores sólidos, mas apresentam eficácia variável e
toxicidade mucocutânea imprevisível. É metabolizada pela di-
hidropirimidina desidrogenase (DPYD), que apresenta múltiplas
variantes genéticas funcionais clinicamente identificáveis. A deficiência
em DPYD ocorre em 4 a 5% da população e está associada à toxicidade