Rang e Dale: Farmacologia
Crescimento, invasão e metástases de tumores
CRESCIMENTO, INVASÃO E METÁSTASES DE
TUMORES
Os sistemas de sinalização dos fatores de crescimento, as vias
antiapoptóticas e os controladores do ciclo celular têm interesse crescente
como alvos para novas estratégias de tratamento do câncer. Ver Capítulo 57.
CÉLULAS-TRONCO E REGENERAÇÃO
A regeneração tecidual substitui o tecido perdido por lesão ou doença e
permite a restauração da função. Muitos animais (p. ex., anfíbios)
apresentam uma capacidade regenerativa impressionante, podendo até
mesmo fazer crescer novamente um órgão inteiro, como um membro ou
uma cauda. O processo essencial é a ativação de células-tronco – células
indiferenciadas com o potencial de se desenvolver em qualquer das células
mais especializadas do organismo – células “totipotentes” ou
“pluripotentes” (Slack, 2014; Burgess, 2016). Os anfíbios contam com um
suprimento abundante dessas células primitivas em seus órgãos e, além
disso, muitas de suas células especializadas podem “desdiferenciar-se” e
voltar a ser células-tronco. Estas podem multiplicar-se e percorrer
novamente as vias que geraram aquele órgão durante a vida fetal,
diferenciando-se nos distintos tipos celulares necessários à substituição da
estrutura faltante.
Entretanto, durante a evolução, os mamíferos perderam essa capacidade
em todos os tecidos, salvo algumas exceções. As células sanguíneas, o
epitélio intestinal e as camadas mais externas na pele são substituídos
continuamente ao longo da vida, mas órgãos como fígado, rins e ossos
apresentam baixo grau de renovação (turnover) e reposição de células. Essa
“renovação fisiológica” é efetuada pelas células-tronco locais, específicas
do tecido.
O fígado apresenta significativa capacidade para se reconstituir,
praticamente exclusiva entre os órgãos de mamíferos. O fígado pode
regenerar-se, voltando a seu tamanho original em um período notavelmente
curto, desde que pelo menos 25% dele seja deixado intacto.13 As células
hepáticas maduras do parênquima participam desse processo, assim como
todos os outros componentes celulares do fígado.
É necessário distinguir as células-tronco embrionárias (células ES) das
células-tronco adultas (células AS) e das células progenitoras. As células
ES são as células verdadeiramente pluripotentes do embrião e têm a
capacidade de se diferenciar em qualquer outro tipo de célula. As células
AS têm uma capacidade mais restrita, enquanto as células progenitoras têm
a capacidade de se diferenciar apenas em um único tipo de célula. As
células ES estão ausentes nos mamíferos adultos, enquanto as células AS
estão presentes, embora em pequeno número. Nos mamíferos, lesões nos
tecidos ou órgãos (com exceção do fígado, mencionado anteriormente)
normalmente levam ao reparo, e não à regeneração.
Até recentemente, tinha-se como certo que essa situação era inalterável
(com poucas exceções), porém trabalhos recentes sugerem que talvez seja
possível ativar as vias regenerativas nos mamíferos – pelo menos até certo
ponto e em alguns órgãos. Para que isso aconteça, é necessário estimular
algumas células-tronco a proliferar, desenvolver-se e diferenciar-se nos
locais de interesse; ou – e esta perspectiva é ainda mais remota nos seres
humanos – persuadir algumas células locais especializadas a se
“desdiferenciarem”. Esse fenômeno pode ocorrer em alguns mamíferos em
circunstâncias especiais. No entanto, pode ser que o reparo seja a face de
Janus da regeneração, no sentido de que a reparação constitua, nos
mamíferos, o que a evolução lhes ofereceu em troca pela perdida
capacidade de regeneração.14
▼ Onde se encontram as células-tronco relevantes que poderiam ser
impelidas a realizar a regeneração? Diferentes possibilidades estão
sendo vigorosamente investigadas e, em alguns casos, clinicamente
testadas. Entre elas, estão as seguintes:
• Células ES (de limitada disponibilidade e complexos problemas éticos envolvidos)
• Células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea (Zhang et al., 2017)
• Células-tronco derivadas de músculos (Kelc et al., 2013)
• Células-tronco pluripotentes induzidas de humanos (Nishikawa et al., 2008)
• Células progenitoras residentes nos tecidos.
Para um tecido como o hepático conseguir regenerar-se, as células-tronco
locais específicas do tecido devem ser estimuladas por fatores de
crescimento a ingressar no ciclo celular e a proliferar. Outros processos
essenciais incluem aqueles anteriormente discutidos, como angiogênese,
ativação das MPM e interação da matriz com a fibronectina para interligar
todos os novos elementos. Também seria necessária a substituição
concomitante dos componentes do tecido conjuntivo perdido (fibroblastos,
macrófagos etc.).
Os mecanismos que pudessem restaurar a capacidade de regeneração
dos tecidos seriam de imenso valor terapêutico, uma vez que a maioria dos
tecidos não se regenera espontaneamente. A terapia com células-tronco tem
se revelado uma hipótese atrativa para o tratamento de várias doenças,
desde disfunção erétil e incontinência urinária até doença cardíaca e
neurodegeneração. Estudos realizados em animais confirmaram que essa é
uma área potencialmente recompensadora, apesar de a terapia com células-
tronco em humanos ainda ser uma hipótese remota. A literatura é
desencorajadora, mas os seguintes exemplos dão uma noção dos obstáculos
e das aspirações da área: reparação de músculo cardíaco lesionado (ver
Capítulo 22; Lovell e Mathur, 2011), reparação da degeneração da retina
(Ong e da Cruz, 2012), acidente vascular encefálico (Banerjee et al., 2011) e substituição de células secretoras de insulina para o tratamento do