Rang e Dale: Farmacologia
Alterações morfológicas na apoptose
A retirada desses fatores de sobrevivência – denominada “morte por
negligência” – não é a única via para apoptose (Figura 6.5). A engrenagem
da morte celular pode ser ativada por ligantes que estimulam os receptores
de morte e por dano no DNA. Em geral, no entanto, aceita-se que os
processos de proliferação celular e a apoptose estejam intimamente
integrados.
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS NA APOPTOSE
Quando a célula morre, “arredonda-se”, a cromatina se condensa em massas
densas, as nucleases cortam o genoma em fragmentos de tamanhos
diferentes inutilizáveis (observados em gel como “escadas rolantes” de
DNA), o citoplasma se contrai e há, então, formação de vesículas na
membrana plasmática. Por fim, a célula é transformada em um aglomerado
de entidades ligadas à membrana, por ação de uma família de enzimas
proteolíticas conhecidas como caspases. Esses “cadáveres” de células
emitem sinais do tipo “coma-me”, tais como a exposição de fosfatidilserina
em sua superfície. Esses sinais são reconhecidos pelos macrófagos, que,
depois, fagocitam os resíduos. É importante que esses fragmentos celulares
estejam envolvidos pela membrana, pois, ao contrário, a liberação dos
constituintes internos da célula poderia desencadear uma reação
inflamatória. Outra salvaguarda contra tal reação é o fato de os macrófagos
fagocíticos liberarem mediadores anti-inflamatórios, como o TGF-β, a
anexina-1 e a IL-10.
PRINCIPAIS PARTICIPANTES DA APOPTOSE
O repertório de reações durante a apoptose é extremamente complexo e
varia entre espécies e tipos celulares. Ainda assim, é plausível que a reação
fundamental que leva à sobrevivência da célula ou à sua morte seja controlada por um único gene ou por uma combinação de genes. Se isso for
verdade, esses genes podem constituir alvos de fármacos desejáveis para o
uso no tratamento de muitas doenças proliferativas.
Figura 6.5 Diagrama simplificado das duas principais vias de sinalização na
apoptose. A via dos “receptores de morte” é ativada quando receptores de morte, tais como os membros da família do fator de necrose tumoral (TNF), são estimulados por ligantes de morte específicos. Esse processo recruta proteínas adaptadoras que ativam caspases iniciadoras (p. ex., caspase 8), as quais, por sua vez, ativam caspases efetoras, como a caspase 3. A via mitocondrial é ativada por diversos sinais, sendo um deles a lesão do DNA. Na presença de lesão do DNA que não possa ser reparada, a proteína p53 (ver
texto e Figuras 6.3 e 6.4) ativa uma via acessória que resulta na liberação do citocromo C da mitocôndria, com subsequentes envolvimento do apoptossomo e ativação de uma caspase iniciadora, a caspase 9. O apoptossomo é um complexo de pró-caspase 9, citocromo C e fator-1 ativador de protease apoptótica (Apaf-1). Ambas as vias convergem para a caspase efetora (p. ex., a caspase 3), a qual, por sua vez, realiza a morte da célula. A via acessória do fator de sobrevivência normalmente retém a apoptose por inibição da via mitocondrial, por ativação do fator antiapoptótico Bcl-2. O receptor designado por “R” representa os respectivos receptores para fatores tróficos, fatores de crescimento, fatores de contato célula-célula (moléculas de adesão, integrinas) etc. A sobrevivência/proliferação celular depende da contínua estimulação desses receptores. Se essa via não estiver funcionante (cor cinza), esse operador antiapoptótico será removido. IAP, inibidor de apoptose.
Pode ser apresentado aqui apenas um simples esboço da apoptose. Portt
et al. (2011) revisaram todo o tema em detalhes. Os principais atores são
uma família de proteinases dirigidas ao aspartato de cisteína (caspases)
presentes na célula na forma inativa. Estas realizam uma delicada cirurgia
nas proteínas, clivando seletivamente um grupo específico de proteínas-alvo
(enzimas, componentes estruturais que contêm um local característico
reconhecido pelas caspases), inativando algumas e ativando outras. Isso
requer uma cascata de aproximadamente nove caspases diferentes, algumas
atuando como iniciadoras que transmitem os sinais apoptóticos iniciais, e
outras responsabilizando-se pela fase final da morte celular (ver Figura 6.5).
As caspases “executoras” (p. ex., a caspase 3) clivam e inativam
constituintes celulares como as enzimas de reparo de DNA, a
proteinoquinase C e os componentes do citoesqueleto. A DNAase é ativada e cinde o DNA genômico entre os nucleossomos, gerando fragmentos de