Rang e Dale: Farmacologia
Mecanismo de ação
derivados quaternários, como QX-314, que são inteiramente ionizados
independentemente do pH, não têm efeito como anestésicos locais, porém
apresentam importantes utilizações experimentais. A benzocaína, um
anestésico local atípico, não tem grupo básico.
A presença da ligação éster ou amida nas moléculas de anestésico local
é importante em virtude de sua suscetibilidade à hidrólise metabólica. Os
compostos que contêm éster são rapidamente inativados no plasma e nos
tecidos (principalmente no fígado) por esterases inespecíficas. As amidas
são mais estáveis, e esses anestésicos, em geral, apresentam meias-vidas
plasmáticas mais longas.
MECANISMO DE AÇÃO
Os anestésicos locais bloqueiam o início e a propagação dos potenciais de
ação por impedirem o aumento de condutância de Na+ voltagem-dependente
(ver Capítulo 4 e Strichartz e Ritchie, 1987; Hille, 2001). Em concentrações
pequenas, reduzem a taxa de aumento do potencial de ação, prolongando a
sua duração, e aumentam o período refratário, reduzindo a sua taxa de
resposta. Em concentrações mais elevadas, impedem o disparo do potencial
de ação. Os anestésicos locais atualmente disponíveis, em termos gerais,
não se distinguem pela sua ação em diferentes subtipos de canais de sódio,
embora a sua potência varie (ver Capítulo 4). Eles bloqueiam os canais de
sódio, fechando fisicamente o poro transmembrana, interagindo com
resíduos de vários aminoácidos do domínio helicoidal transmembrana S6 da
proteína do canal (Catterall e Swanson, 2015).
▼ A atividade dos anestésicos locais é fortemente dependente do pH,
aumentando em pH extracelular alcalino (i. e., quando a proporção de
moléculas ionizadas é baixa) e reduzindo-se em pH ácido. Isso porque o
composto precisa penetrar a bainha nervosa e a membrana do axônio
para chegar à extremidade interna do canal de sódio (onde está o local
de ligação aos anestésicos locais). Como a forma ionizada não passa
pela membrana, a penetração é muito pequena em pH ácido. Uma vez
dentro do axônio, é sobretudo a forma ionizada da molécula de
anestésico local que se liga ao canal e o bloqueia (Figura 44.2), sendo
que a forma ionizada possui fraca atividade de bloqueio do canal. Essa
dependência do pH pode ser clinicamente importante, uma vez que o
líquido extracelular dos tecidos inflamados é, muitas vezes,
relativamente ácido e tais tecidos são, portanto, de algum modo
resistentes aos anestésicos locais.
Análises mais profundas da ação dos anestésicos locais (Strichartz e
Ritchie, 1987) demonstram que muitos fármacos exibem a propriedade
de bloqueio “dependente do uso” dos canais de sódio, bem como
afetam, até certo ponto, a operação dos canais. Dependência do uso
significa que, quanto mais frequentemente os canais são abertos, maior
se torna o bloqueio. É uma característica proeminente de ação de muitos
fármacos antiarrítmicos da classe I (ver Capítulo 22) e dos
antiepilépticos (ver Capítulo 46), e ocorre porque a molécula que causa
o bloqueio entra no canal muito mais rapidamente quando ele está
aberto do que quando está fechado. Além disso, para os anestésicos
locais que se dissociam rapidamente do canal, o bloqueio somente
ocorre com frequências elevadas de disparo do potencial de ação,
quando o tempo para o fármaco se separar do canal entre os potenciais
de ação é muito curto. O canal pode existir em três estados funcionais:
em repouso, aberto e inativado (ver Capítulo 4). Muitos anestésicos
locais ligam-se mais fortemente ao estado inativado do canal. Por isso,
em qualquer potencial de membrana, o equilíbrio entre os canais em
estado de repouso e inativos poderá, na presença de um anestésico local,
ser privilegiado em relação ao estado inativo, e este fator contribui para
o efeito de bloqueio geral, reduzindo o número de canais disponíveis
para a abertura e prolongando o período refratário após um potencial de
ação. A passagem de uma série de potenciais de ação, por exemplo, em
resposta a um estímulo doloroso, provoca um ciclo entre o estado aberto
e o estado inativo, tendo ambos maior probabilidade de se ligarem a
moléculas de anestésicos locais do que no estado de repouso; assim,
ambos os mecanismos contribuem para o efeito dependente do uso do
receptor, o que explica, em parte, o motivo de a transmissão da dor ser
bloqueada mais efetivamente do que outras experiências sensoriais.
Figura 44.1 Estruturas dos anestésicos locais. A estrutura geral das moléculas de anestésico local consiste em um grupo aromático (à esquerda), um grupo éster ou amida (sombreado em azul) e um grupo amina (à direita).
Figura 44.2 Interação de anestésicos locais com canais de sódio. O local de bloqueio no canal pode ser alcançado por meio do gate (portão) aberto na superfície interna da membrana pela molécula química carregada BH + (via hidrofílica) ou diretamente da membrana através de fenestrações na parede do canal pelas espécies não carregadas B (via hidrofílica).
Os anestésicos locais de aminas quaternárias somente funcionam
quando atravessam a membrana e os canais devem estar ciclando entre
seu estado aberto várias vezes antes que o efeito do bloqueio ocorra.
Com os anestésicos locais de aminas terciárias, o bloqueio pode se
desenvolver mesmo se os canais não estiverem abertos, e é provável que
a molécula bloqueadora (não carregada) consiga chegar ao canal
diretamente pela fase da membrana por meio de fenestrações na
proteína do canal que permite que moléculas não carregadas acessem o
poro do canal no estado de repouso (fechado) ou pelo lado intracelular
via canal aberto (ver Figura 44.2).A importância relativa dessas duas
vias de bloqueio – a via hidrofóbica da membrana e a via hidrofílica no
interior do canal – varia de acordo com a lipossolubilidade do fármaco.
Em geral, os anestésicos locais bloqueiam a condução mais rapidamente
em neurofibras de pequeno diâmetro do que em fibras com diâmetros
maiores. Como os impulsos nociceptivos são conduzidos por fibras Aδ
e C (ver Capítulo 43), a sensação de dor é bloqueada mais rapidamente
que outras modalidades sensitivas (tátil, propriocepção etc.). Os axônios
motores, tendo diâmetro maior, também são relativamente resistentes.
As diferenças de sensibilidade entre diferentes neurofibras, embora
facilmente mensuráveis experimentalmente, não são de muita
importância prática, e não é possível bloquear a sensibilidade dolorosa
sem afetar as outras modalidades sensitivas.
Os anestésicos locais, como seu nome indica, são usados principalmente
para produzir bloqueio nervoso local. Em concentrações baixas, são capazes
de suprimir a descarga espontânea do potencial de ação em neurônios
sensitivos que ocorre na dor neuropática. As propriedades individuais dos
anestésicos locais estão resumidas na Tabela 44.1.
Tabela 44.1 Propriedades dos anestésicos locais.
Penetração Meia-vida Principais efeitos
Fármaco Início Duração Notas
no tecido plasmática (h) adversos
Cocaína Médio Média Boa Aproximadamente Efeitos Raramente usada,
1 cardiovasculares e somente como
sobre o SNC em spray para o virtude do bloqueio sistema respiratório
da captura de superior aminas
SNC: agitação,
tremores,
ansiedade,
ocasionalmente
Primeiro agente
convulsões
sintético Não é mais
seguidas por
usado
depressão
Cloroprocaína
Procaína Médio Curta Pequena < 1 respiratória Sistema
também é de curta
cardiovascular:
ação e usada para
bradicardia e
produzir anestesia
diminuição do
intratecal
débito cardíaco;
vasodilatação, que
pode causar colapso
circulatório
Amplamente usada
para anestesia local
Também utilizada
Como a procaína, por via intravenosa
porém menor no tratamento de
Lidocaína Aproximadamente
Rápido Média Boa tendência para arritmia
(lignocaína) 2
causar efeitos no ventriculares,
SNC embora não mais
como primeira
escolha (ver
Capítulo 22)
Mepivacaína Rápido Média Boa Aproximadamente Como a procaína Menos
2 vasodilatação (pode
ser administrada
sem vasoconstritor)
Usada
principalmente
Tetracaína Muito Aproximadamente
Longa Moderada Como a lidocaína para a anestesia
(ametocaína) lento 1
antes da punção ou
canulação venosa
Amplamente usada
em virtude da
longa duração de
ação Ropivacaína é
semelhante, com
menor
cardiotoxicidade
Como a lidocaína,
Aproximadamente Levobupivacaína,
Bupivacaína Lento Longa Moderada porém maior
2 recentemente
cardiotoxicidade
introduzida, causa
menor
cardiotoxicidade e
menor depressão
sobre o SNC do que
a forma racêmica,
bupivacaína
Amplamente
usada, mas não
Sem atividade
para analgesia
Aproximadamente vasodilatadora
Prilocaína Médio Média Moderada obstétrica por causa
2 Pode causar
do risco de
metemoglobinemia
metemoglobinemia
neonatal
Articaína Rápido Curta Boa Aproximadamente Como a lidocaína Uso em odontologia
0,5 Embora a sua
estrutura química
contenha uma
ligação amida,
também contém
um grupo éster em
uma cadeia lateral
(ver Figura 44.1) A
hidrólise da cadeia
lateral inativa o
fármaco
SNC, sistema nervoso central.
Efeitos adversos
Quando utilizados clinicamente como anestésicos locais, os principais
efeitos adversos envolvem o sistema nervoso central (SNC) e o sistema
cardiovascular (ver Tabela 44.1). A sua ação no coração também pode ser
relevante no tratamento de arritmias cardíacas (ver Capítulo 22). Embora os
anestésicos locais sejam, em geral, administrados de maneira a minimizar
sua distribuição para outras partes do corpo, eles são, por fim, absorvidos
para a circulação sistêmica. Podem também ser injetados nas veias ou
arteríolas de forma errada.
A maioria dos anestésicos locais produz uma mistura de efeitos
depressores e estimulantes sobre o SNC. Os efeitos depressores
predominam em baixas concentrações plasmáticas, abrindo caminho para a
estimulação em concentrações maiores, que resultam em inquietação,
tremor e, algumas vezes, convulsões, acompanhadas por efeitos subjetivos,
que vão da confusão mental à agitação extrema. Aumentar ainda mais a
dose produz profunda depressão do SNC e morte devido à depressão
respiratória. O único anestésico local com efeitos acentuadamente
diferentes no SNC é a cocaína (ver Capítulo 49), que produz euforia em doses bem abaixo daquelas que causam outros efeitos no SNC. Isso se
relaciona a seu efeito específico de inibição da captura de monoaminas,
efeito este não compartilhado por outros anestésicos locais. A procaína é
particularmente associada à produção de efeitos centrais adversos, e tem
sido suplantada no uso clínico por agentes como a lidocaína e a prilocaína.
Estudos com a bupivacaína, anestésico local de ação prolongada
amplamente usado preparado como mistura racêmica de dois isômeros
ópticos, sugeriram que seus efeitos sobre o SNC e sobre o coração seriam
decorrentes principalmente de isômero S(+). O isômero R(–)
(levobupivacaína) comprovou ser mais seguro.
Ação dos anestésicos locais
• Os anestésicos locais impedem a geração do potencial de ação por bloqueio dos canais de
sódio
• Os anestésicos locais são moléculas an fílicas com um grupo aromático hidrofóbico e um
grupo básico amina
• Os anestésicos locais são bases fracas, que provavelmente atuam em sua forma catiônica,
mas precisam alcançar seu local de ação, atravessando a bainha nervosa e a membrana
axônica, na forma química não ionizada
• Muitos anestésicos locais mostram dependência do uso (a profundidade do bloqueio
aumenta com a frequência do potencial de ação). Isso ocorre:
– Porque as moléculas de anestésico têm acesso ao canal mais rapidamente quando ele
está aberto
– Porque as moléculas de anestésico têm a nidade maior por canais inativados do que
por canais em repouso
• A dependência do uso tem importância principalmente em relação aos efeitos
antiarrítmicos e antiepilépticos dos bloqueadores dos canais de sódio
• Os anestésicos locais bloqueiam a condução na seguinte ordem: axônios curtos
mielinizados, axônios não mielinizados, axônios longos mielinizados. A transmissão
nociceptiva e simpática é, portanto, bloqueada primeiro
• O bloqueio dos canais de sódio no músculo cardíaco e nos neurônios do sistema nervoso
central é detalhado na terapia de arritmias cardíacas (ver Capítulo 22) e epilepsia (ver
Capítulo 46).
Os efeitos cardiovasculares adversos dos anestésicos locais devem-se
principalmente à depressão do miocárdio, ao bloqueio de condução e à
vasodilatação. A redução de contratilidade do miocárdio provavelmente resulta indiretamente da inibição da corrente de Na+ no músculo cardíaco