Rang e Dale: Farmacologia
Características especiais das células cancerosas
dos genes de supressão tumoral pode ser um evento crítico na
carcinogênese.
Cerca de 30 genes de supressão tumoral e 100 oncogenes dominantes já
foram identificados. As alterações que levam à malignidade resultam de
mutações pontuais, amplificação do gene ou translocação cromossômica
(Hanahan e Weinberg, 2011).
CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DAS CÉLULAS CANCEROSAS
Proliferação descontrolada
Em geral, não é verdadeira a afirmação de que as células cancerígenas se
proliferam com mais rapidez que as normais. Muitas células sadias na
medula óssea e no epitélio do trato gastrintestinal (GI), por exemplo, têm a
propriedade de divisão rápida contínua. Algumas células cancerosas
multiplicam-se lentamente (p. ex., aquelas dos tumores de células do
plasma) e algumas com maior rapidez (p. ex., as células do linfoma de
Burkitt). A questão importante é que as células cancerosas escaparam dos
mecanismos que normalmente regulam a divisão celular e o crescimento
tecidual; os freios normais da divisão celular, presentes em uma célula
saudável, foram cortados. É isso, em vez da sua taxa de proliferação, que as
distingue das células normais.
Quais são as alterações que levam à proliferação descontrolada das
células tumorais? A inativação de genes de supressão tumoral ou a
transformação de proto-oncogenes em oncogenes podem conferir
autonomia de crescimento a uma célula e, assim, promover a proliferação
descontrolada ao produzir alterações em sistemas celulares (Figura 57.1),
incluindo:
• Fatores de crescimento, seus receptores e vias de sinalização • Transdutores do ciclo celular, como, por exemplo, ciclinas, quinases
dependentes de ciclinas (cdk) ou inibidores de cdk
• Mecanismo apoptótico que normalmente coordena as células anômalas
• Expressão da telomerase
• Fornecimento local de sangue, resultando em angiogênese direcionada
ao tumor.
Potencialmente, todos os genes que codificam os componentes citados
poderiam ser considerados oncogenes ou genes de supressão tumoral
(Figura 57.2), embora nem todos estejam igualmente propensos à
transformação maligna, e a transformação maligna de diversos
componentes é necessária ao desenvolvimento do câncer.
■ Resistência à apoptose
Apoptose é a morte celular programada (ver Capítulo 6), e mutações nos
genes antiapoptóticos normalmente são pré-requisito para o câncer; na
verdade, a resistência à apoptose é marco importante do câncer, podendo ser
causada pela inativação de fatores pró-apoptóticos ou pela ativação de
fatores antiapoptóticos.
■ Expressão da telomerase
Os telômeros são estruturas especializadas que recobrem os terminais dos
cromossomos – como os pequenos tubos de metal na ponta dos cadarços de
sapatos –, protegendo-os da degradação, da recomposição e da fusão com
outros cromossomos. Além disso, a DNA polimerase não consegue duplicar
facilmente os últimos poucos nucleotídios nos terminais do DNA, e os
telômeros impedem a perda desses genes “terminais”. A cada ciclo de
divisão celular, uma porção do telômero sofre erosão, de maneira que acaba por se tornar não funcional. Neste ponto, a replicação do DNA cessa e a
célula torna-se senescente.3
As células-tronco saudáveis expressam a telomerase, uma enzima
transferase terminal que mantém e alonga as terminações dos telômeros.
Está ausente da maior parte das células somáticas diferenciadas, mas 95%
dos tumores malignos de estágio terminal expressam enzimas telomerase
para reconstruir continuamente o terminal do telômero e prolongar a
capacidade replicativa da célula, alongando, assim, as terminações dos
telômeros e conferindo efetivamente “imortalidade” às células cancerosas
(Buys, 2000; Keith et al., 2004).
■ Controle dos vasos sanguíneos relacionados com o tumor
Os fatores já descritos aqui levam à proliferação descontrolada de células
cancerosas individuais, mas outros fatores, particularmente o suprimento de
sangue, determinam o crescimento real de um tumor sólido. Tumores de 1 a
2 mm de diâmetro podem obter nutrientes por difusão, mas sua expansão
adicional requer angiogênese, ou seja, desenvolvimento de novos vasos
sanguíneos em resposta a fatores de crescimento produzidos pelo próprio
tumor em evolução (Griffioen e Molema, 2000).
Desdiferenciação e perda de função
A multiplicação das células normais em um tecido começa com a divisão
das células-tronco indiferenciadas que originam duas células-filhas, uma
das quais se diferencia para se tornar uma célula madura que não se divide,
pronta para realizar funções apropriadas a esse tecido diferenciado. Uma
das principais características das células cancerosas é que se desdiferenciam
em graus variados. Em termos gerais, cânceres mal diferenciados acarretam
prognóstico pior que cânceres bem diferenciados.
Figura 57.1 Vias de transdução do sinal iniciadas por fatores de crescimento e sua
relação com o desenvolvimento do câncer. Alguns exemplos de proto-oncogenes e substâncias que os codificam estão ilustrados nesta tabela, bem como exemplos de cânceres associados à sua conversão em oncogenes. Os fármacos (alguns disponíveis, outros em estudo) também são mostrados. Muitos receptores do fator de crescimento são tirosinoquinases, sendo que os transdutores citosólicos incluem proteínas adaptadoras que se ligam a resíduos de tirosina fosforilada nos receptores. Proteínas Ras são proteínas ligadas ao nucleotídio guanina e têm ação GTPase; ação GTPase diminuída significa que a Ras permanece ativa. EGF, fator de crescimento epidérmico; IGF, fator de crescimento semelhante à insulina; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas. *Her2 também é denominado her2/neu.
Invasividade
Células normais, exceto as sanguíneas e do tecido linfoide, não são, em
geral, encontradas fora de seu tecido “determinado” de origem. Isso ocorre
porque, durante a diferenciação e o crescimento de tecidos e órgãos, as
células normais desenvolvem certas relações espaciais umas com as outras. Essas relações são mantidas por diversos fatores de sobrevida específicos
dos tecidos que impedem a apoptose (ver Capítulo 6). Assim, qualquer
célula que escape acidentalmente perde esses sinais de sobrevida e morre.
Por exemplo, enquanto as células do epitélio da mucosa normal do reto
proliferam continuamente à medida que o revestimento vai se degenerando,
permanecem como um epitélio de revestimento. Em contraste, um câncer
da mucosa retal invade outros tecidos circundantes. As células cancerosas
não só perderam, pela mutação, as restrições que as células normais
possuem, como também secretam enzimas (p. ex., metaloproteinases; ver
Capítulo 6) que desintegram a matriz extracelular, permitindo que elas se
movam.
Metástases
Metástases são tumores “secundários” formados por células que foram
liberadas do tumor primário ou inicial, e que alcançaram outros locais por
intermédio de vasos sanguíneos ou do sistema linfático, pelo transporte para
outras células, ou como resultado de sua desintegração nas cavidades
corporais. Com frequência, o tumor primário é assintomático e só quando o
câncer se dissemina é que os tumores secundários causam sintomas que
levam ao diagnóstico da doença. Por isso, as metástases são a principal
causa de mortalidade e morbidade na maioria dos tumores sólidos,
constituindo um grande problema na terapia do câncer4 (Chambers et al.,
2002).
Conforme já assinalado, o deslocamento ou a migração anômala de
células normais levaria à morte celular programada como consequência da
retirada dos fatores antiapoptóticos fundamentais. Células cancerosas que
metastatizam sofreram uma série de alterações genéticas que alteram suas
respostas aos fatores reguladores que controlam a arquitetura celular dos tecidos normais, permitindo que se estabeleçam “extraterritorialmente”. O
crescimento local de novos vasos sanguíneos induzido pelo tumor favorece
a metástase.
Figura 57.2 Diagrama simplificado da gênese do câncer. O diagrama resume as informações apresentadas no texto. Normalmente, a gênese do câncer é multifatorial, envolvendo mais de uma alteração genética. “Outros fatores”, conforme anteriormente especificado, podem envolver as ações de promotores, cocarcinógenos, hormônios etc., que, por si sós não são carcinogênicos, aumentam a probabilidade de a(s) mutação(ões) genética(s) vir(em) a resultar em câncer.