Rang e Dale: Farmacologia
Fisiologia da transmissão noradrenérgica
– Receptores β3: lipólise e termogênese; relaxamento do músculo detrusor da bexiga.
Com relação ao controle vascular, é importante observar que ambos os
subtipos de receptores, α e β-adrenérgicos, são expressos em células
musculares lisas, terminações nervosas e células endoteliais, e seus papéis
na regulação fisiológica e nas respostas farmacológicas do sistema
cardiovascular estão apenas parcialmente elucidados (Guimaraes e Moura,
2001).
FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA
NEURÔNIO NORADRENÉRGICO
Os neurônios noradrenérgicos na periferia são neurônios pós-ganglionares
simpáticos, cujos corpos celulares encontram-se nos gânglios simpáticos
(ver Capítulo 13). Eles geralmente têm axônios longos2 que terminam em
uma série de varicosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais.
Essas varicosidades contêm numerosas vesículas sinápticas, que são os
locais de síntese e liberação de norepinefrina e mediadores coliberados, tais
como ATP e neuropeptídio Y (ver Capítulo 13), que são armazenados em
vesículas e liberados por exocitose (ver Capítulo 4). Na maioria dos tecidos
periféricos, o conteúdo tecidual de norepinefrina acompanha estreitamente a
densidade da inervação simpática. À exceção da medula da suprarrenal, as
terminações nervosas simpáticas são responsáveis por todo o conteúdo de
norepinefrina dos tecidos periféricos. Órgãos como coração, baço, canais
deferentes e alguns vasos sanguíneos são particularmente ricos em
norepinefrina (5 a 50 nmol/g de tecido) e foram amplamente usados em
estudos da transmissão noradrenérgica. Para informação detalhada sobre
neurônios noradrenérgicos, ver Robertson (2004) e Cooper et al. (2002).
Tabela 15.1 Distribuição e efeitos dos receptores
adrenérgicos.
Tecidos e efeitos α 1 α2 β1 β2 β3
Músculo liso
Vasos sanguíneos Constrição Constrição/dilatação – Dilatação –
Brônquios Constrição – – Dilatação –
Trato Relaxamento (efeito
Relaxamento – Relaxamento –
gastrintestinal pré-sináptico)
Esfíncteres
Contração – – – –
gastrintestinais
Útero Contração – – Relaxamento –
Detrusor da bexiga – – – Relaxamento Relaxamento
Esfíncter da bexiga Contração – – – –
Vias seminais Contração – – Relaxamento –
Íris (músculo radial) Contração – – – –
Músculo ciliar – – – Relaxamento –
Coração
Frequência cardíaca a – – Aumento Aumento –
Força de contração a – – Aumento Aumento –
Outros
tecidos/células
Músculo – – – Tremor Termogênese
esquelético
Aumento da massa
muscular e da
velocidade de
contração
Glicogenólise
Fígado
Glicogenólise – – Glicogenólise –
(hepatócitos)
Gordura Lipólise
– – – –
(adipócitos) Termogênese
Ilhotas pancreáticas Diminuição da
– – – –
(células B) secreção de insulina
+ Secreção de
Glândulas salivares Liberação de K – – –
amilase
Plaquetas – Agregação – – –
Inibição da
Mastócitos – – – liberação de –
histamina
Inibição do e uxo
Tronco encefálico – – – –
simpático
Terminações
nervosas
Diminuição da
Aumento da
Adrenérgicas – liberação – –
liberação
Colinérgicas – Diminuição da – –
–
liberação
a Em geral, esse efeito é de importância menor, mas pode tornar-se signi cativo na insu ciência cardíaca.
Tabela 15.2 Características dos receptores adrenérgicos.
α α β β β 1(A,B,D) 2(A,B,D) 1 23
Acoplamento da
Gq Gi/Go GS GS GS
proteína G
Ativação da
fosfolipase C ↓ cAMP
Segundos ↑ Trifosfato de ↓ Canais de cálcio mensageiros e ↑ cAMP ↑ cAMP ↑ cAMP inositol
efetores ↑ Canais de
↑ Diacilglicerol potássio
↑ 2+ Ca
Ordem de potência
NE > E ≫ ISO E > NE ≫ ISO ISO > NE > E ISO > E > NE ISO > NE = E
dos agonistas
Salbutamol
Terbutalina
Fenilefrina Dobutamina
Agonistas seletivos Clonidina Salmeterol Mirabegrona
Metoxamina Xamoterol
Formoterol
Clembuterol
Prazosina Ioimbina Atenolol
Antagonistas seletivos Butoxamina –
Doxazocina Idazoxano Metoprolol
E, epinefrina; ISO, isoprenalina; NE, norepinefrina.
Síntese de norepinefrina
A via de biossíntese de norepinefrina é mostrada na Figura 15.1 e os
fármacos que alteram a síntese da norepinefrina são apresentados na Tabela
15.6 (p. 206). O precursor metabólico da norepinefrina é a L-tirosina, um
aminoácido aromático que está presente nos fluidos corporais e é captado
por neurônios adrenérgicos. A tirosina hidroxilase, uma enzima citosólica
que catalisa a conversão da tirosina em di-hidroxifenilalanina (dopa), é
encontrada apenas em células que contêm catecolaminas. Trata-se de uma
enzima bastante seletiva; diferentemente de outras enzimas envolvidas no
metabolismo das catecolaminas, não aceita derivados indólicos como
substratos e, consequentemente, não está envolvida na síntese da 5-
hidroxitriptamina (5-HT). Essa primeira etapa de hidroxilação é o principal
ponto de controle para a síntese de norepinefrina. A tirosina hidroxilase é
inibida pelo produto final da via de biossíntese, a norepinefrina, e isso
proporciona o mecanismo para a regulação contínua e constante da
velocidade de síntese. Ocorre uma regulação muito mais lenta, que leva
horas ou dias, por meio de mudanças na taxa de produção da enzima.
Um análogo da tirosina, a α-metiltirosina, exerce potente inibição sobre
a tirosina hidroxilase e é usado experimentalmente para bloquear a síntese
de norepinefrina.
A próxima etapa, conversão de dopa em dopamina, é catalisada pela
dopa descarboxilase, uma enzima citosólica que não está confinada
exclusivamente em células que sintetizam catecolaminas. É relativamente
inespecífica e catalisa a descarboxilação de vários outros aminoácidos L-
aromáticos, tais como a L-histidina e o L-triptofano, que são precursores na
síntese de histamina (ver Capítulo 18) e 5-HT (ver Capítulo 16),
respectivamente. A atividade da dopa descarboxilase não limita a taxa de
síntese de norepinefrina e a sua atividade não regula a síntese de
norepinefrina.
A dopamina-β-hidroxilase (DBH) é também uma enzima relativamente
inespecífica, mas está restrita às células que sintetizam catecolaminas. Essa enzima está localizada em vesículas sinápticas, principalmente em forma
ligada à membrana. Uma pequena quantidade da enzima é liberada das
terminações nervosas adrenérgicas juntamente com a norepinefrina; esse
componente representa a pequena proporção de enzima que se encontra na
forma solúvel no interior da vesícula. Em contraste com a norepinefrina, a
DBH liberada não está sujeita a degradação rápida ou captação, de modo
que sua concentração no plasma e nos fluidos corporais pode ser usada
como índice da atividade nervosa simpática global.
Muitos fármacos inibem a DBH, incluindo agentes quelantes de cobre e
o dissulfiram (um fármaco usado principalmente por seus efeitos sobre o
metabolismo do etanol; ver Capítulo 49). Tais fármacos podem causar uma
depleção parcial dos estoques de norepinefrina e interferir na transmissão
simpática. A deficiência de DBH é uma anomalia genética rara que causa
falha na síntese de norepinefrina, o que acarreta hipotensão ortostática
grave (ver Capítulo 23).
A feniletanolamina N-metiltransferase (FNMT) catalisa a N-metilação
da norepinefrina para formar epinefrina. A prin-cipal localização dessa
enzima é na medula da suprarrenal, que contém uma população de células
liberadoras de epinefrina (E) separada da menor proporção de células
liberadoras de norepinefrina (N). As células E, que aparecem apenas após o
nascimento, têm localização adjacente ao córtex da suprarrenal, e a
produção de FNMT é induzida por ação dos hormônios esteroides
secretados pelo córtex dessa glândula (ver Capítulo 34). A FNMT é
também encontrada em certas partes do cérebro, em que a epinefrina pode
atuar como um transmissor, mas pouco se sabe sobre sua função no SNC.
Em tecidos periféricos, o tempo de renovação da norepinefrina costuma
ser de aproximadamente 5 a 15 h, mas torna-se muito menor se houver
aumento da atividade nervosa simpática. Em circunstâncias normais, a velocidade de síntese mantém estreita correspondência com a velocidade de
liberação, de modo que o conteúdo de norepinefrina nos tecidos permanece
constante, independentemente do quão rapidamente o mediador seja
liberado.
Armazenamento de norepinefrina
A maior parte da epinefrina nas terminações nervosas e na medula da
suprarrenal está contida em vesículas e, em condições normais, apenas uma
pequena quantidade encontra-se na forma livre no citoplasma. A
concentração nas vesículas é muito elevada (0,3 a 1,0 mol/ ℓ), mantida pelo
transportador vesicular de monoaminas (VMAT; do inglês, vesicular
monoamine transporter), que compartilha algumas características do
transportador de aminas responsável pela captura de norepinefrina nas
terminações nervosas (ver Capítulo 13), mas utiliza o gradiente
transvesicular de prótons como força impulsora. Certos fármacos, como a
reserpina (p. 213; Tabela 15.3), bloqueiam esse transporte e causam
depleção dos estoques vesiculares de norepinefrina nas terminações
nervosas. As vesículas contêm dois constituintes principais além da
norepinefrina, ATP (em torno de quatro moléculas para cada molécula de
norepinefrina) e uma proteína chamada cromogranina A. Essas substâncias
são liberadas juntamente com a norepinefrina e, de modo geral, presume-se
que haja a formação de um complexo reversível dentro da vesícula,
dependendo, em parte, das cargas opostas nas moléculas da norepinefrina e
do ATP. Isso serviria tanto para reduzir a osmolaridade do conteúdo das
vesículas quanto para reduzir a tendência da norepinefrina de extravasar das
vesículas para o interior da terminação nervosa.
O próprio ATP tem uma função de transmissor nas sinapses do nervo
simpático (ver Figura 13.5; Capítulo 17), sendo responsável pelo potencial sináptico excitatório rápido e pela rápida fase de contração produzida pela
atividade nervosa simpática em muitos tecidos musculares lisos.
Liberação de norepinefrina
Os processos que vinculam a chegada de um impulso nervoso a uma
terminação nervosa com a entrada de Ca2+ e a liberação do transmissor são
descritos no Capítulo 4. Os fármacos que alteram a liberação da
norepinefrina são apresentados na Tabela 15.6 (p. 206).
Uma característica incomum do mecanismo de liberação nas
varicosidades dos nervos noradrenérgicos é que, quando um impulso
nervoso atinge uma varicosidade, a probabilidade de liberação, mesmo de
uma só vesícula, é muito baixa (menos que 1 em 50). Um único neurônio
contém muitos milhares de varicosidades, de modo que um impulso conduz
à descarga de umas poucas centenas de vesículas, espalhadas em uma ampla
área. Isso contrasta acentuadamente com a junção neuromuscular (ver
Capítulo 14), em que a probabilidade de liberação em um único botão é
elevada, e a liberação de acetilcolina é nitidamente localizada.
Tabela 15.3 Características dos sistemas de transporte de
norepinefrina.
Neuronal (NET) Extraneuronal (EMT) Vesicular (VMAT)
rato) –1 1,2 100 – –1 V Transporte de NE (coração de
máx (nmol/g min )
K (μmol/ℓ) 0,3 250 ~0,2 m
Especi cidade NE > E > ISO E > NE > ISO NE = E = ISO
Localização Membrana neuronal Membrana celular não Membrana da vesícula
neuronal (músculo liso, sináptica
músculo cardíaco, endotélio)
Tiramina
(+)-Norepinefrina Dopamina
Metilnorepinefrina
Dopamina 5-Hidroxitriptamina
Outros substratos Fármacos bloqueadores de
neurônios adrenérgicos (p. 5-Hidroxitriptamina Guanetidina ex., guanetidina)
Histamina + MPP (ver Capítulo 41)
Anfetaminaa
Cocaína
Normetanefrina
Antidepressivos tricíclicos (p.
ex., desipramina) Hormônios esteroides (p. ex., Reserpina
Inibidores
corticosterona) Tetrabenazina
Fenoxibenzamina
Fenoxibenzamina
Anfetaminaa
a A anfetamina é transportada lentamente, de modo que atua como substrato e também como um inibidor da captura de
norepinefrina. Para detalhes, ver Gainetdinov e Caron, 2003.
E, epinefrina; EMT, transportador de monoamina extraneuronal; ISO, isoprenalina; MPP+, metabólito tóxico do MPTP (ver p. 213
e Capítulo 41); NE, norepinefrina; NET, transportador de norepinefrina; VMAT, transportador de monoamina vesicular.
■ Regulação da liberação de norepinefrina
A liberação de norepinefrina é afetada por uma variedade de substâncias
que agem em receptores pré-sinápticos (ver Capítulo 13). Muitos tipos
diferentes de terminações nervosas (colinérgica, noradrenérgica,
dopaminérgica, 5-HT-érgica etc.) estão sujeitos a esse tipo de controle, e
muitos mediadores diferentes (acetilcolina agindo por meio de receptores
muscarínicos, catecolaminas por intermédio de receptores α e β-
adrenérgicos, angiotensina II, prostaglandinas, nucleotídios purínicos,
neuropeptídios etc.) podem agir em terminações pré-sinápticas. A modulação pré-sináptica representa um importante mecanismo de controle
fisiológico em todo o sistema nervoso.
▼ Atuando em receptores pré-sinápticos α2, a norepinefrina pode
regular a sua própria liberação, e também a do ATP coliberado (ver
Capítulo 13). Acredita-se que isso ocorra fisiologicamente, de tal modo
que a norepinefrina liberada exerce um efeito inibitório local sobre as
terminações das quais ela se origina – o chamado mecanismo de
retroalimentação autoinibitória (Figura 15.2; Gilsbach e Hein, 2012).
Os agonistas ou antagonistas que afetam os receptores pré-sinápticos
podem ter consideráveis efeitos sobre a transmissão simpática. No
entanto, a importância fisiológica da autoinibição pré-sináptica no
sistema nervoso simpático é ainda um pouco polêmica, e há evidências
de que, na maioria dos tecidos, ela exerça menos influência do que
possam indicar as medidas bioquímicas do extravasamento do
transmissor. Assim, apesar de o bloqueio dos autorreceptores provocar
grandes alterações no extravasamento de norepinefrina (i. e., a
quantidade de norepinefrina liberada na solução do banho ou na
corrente sanguínea quando nervos simpáticos são estimulados), as
mudanças respectivas na resposta tecidual são frequentemente
pequenas. Isso sugere que o que é medido em experimentos de
extravasamento pode não ser o componente fisiologicamente importante
da liberação do transmissor.
O mecanismo de retroalimentação inibitório opera por meio dos receptores
α2-adrenérgicos, que inibem a adenilil ciclase e impedem a abertura de
canais de cálcio (Figura 15.2). As terminações nervosas simpáticas também
contêm receptores β2, acoplados à ativação da adenilil ciclase, que aumentam na liberação de norepinefrina. Não está esclarecido se eles
apresentam alguma função fisiológica.