Rang e Dale: Farmacologia
Prevenção da doença ateromatosa
Metabolismo de lipoproteínas e dislipidemia
Os lipídios, incluindo colesterol e triglicerídios, são transportados no plasma na forma de
lipoproteínas, que possuem quatro classes:
• Quilomícrons transportam triglicerídios e colesterol do trato gastrintestinal para os
tecidos, em que o triglicerídio é clivado pela lipoproteína lipase, liberando ácidos graxos
livres e glicerol, que são captados no músculo e no tecido adiposo. Os remanescentes de
quilomícrons são captados pelo fígado, no qual o colesterol é armazenado, secretado na
bile, oxidado a ácidos biliares ou convertido em:
VLDL, que transportam colesterol e triglicerídios recém-sintetizados aos tecidos, em
–
que os triglicerídios são removidos como antes, deixando:
– Partículas de lipoproteína de densidade intermediária e LDL com um grande
componente de colesterol; parte do LDL-C é captada pelos tecidos e parte pelo
fígado, por endocitose por meio de receptores LDL especí cos
• As partículas de HDL adsorvem o colesterol derivado da degradação celular em tecidos
(inclusive artérias) e o transferem para partículas VLDL e LDL por intermédio da CETP
• As dislipidemias podem ser primárias ou decorrentes de doença (p. ex., hipotireoidismo).
São classi cadas em seis fenótipos (classi cação de Frederickson), de acordo com qual
partícula de lipoproteína está anormal. Quanto mais alto o LDL-C e mais baixo o HDL-C,
mais alto será o risco de cardiopatia isquêmica.
PREVENÇÃO DA DOENÇA ATEROMATOSA
O tratamento farmacológico geralmente se justifica como complemento de
hábitos saudáveis. O tratamento da hipertensão (ver Capítulo 23) e, em
menor grau, do diabetes melito (ver Capítulo 32), reduz a incidência de
doença ateromatosa sintomática, e os antitrombóticos (ver Capítulo 25)
reduzem a trombose arterial. Reduzir o LDL também é eficaz e constitui o principal assunto deste capítulo, mas vários outros passos na aterogênese
também são alvos em potencial para a ação de medicamentos.
▼ Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ver Capítulo
23) melhoram a função endotelial e prolongam a vida em pacientes com
doença ateromatosa. Outros fármacos que também aumentam a
biossíntese de NO ou sua disponibilidade estão em investigação.
Medidas para elevar o HDL: a ingestão moderada de álcool aumenta o
HDL, e as evidências epidemiológicas falam a favor do consumo
moderado de álcool em idosos. Exercícios regulares também aumentam
o HDL circulante; o tratamento medicamentoso para aumentar o HDL é
de benefício incerto. Os fibratos e derivados do ácido nicotínico (ver
adiante) aumentam discretamente o HDL, e reduzem LDL e
triglicerídios. Em indivíduos com HDL baixo, a inibição da CETP pode
aumentar substancialmente o HDL circulante. No entanto, três desses
fármacos falharam devido à falta de eficácia clínica ou a efeitos
adversos. Um ensaio clínico de um quarto fármaco, anacetrapib,
demonstrou que este aumenta o HDL e diminui o LDL, sendo associado
a uma redução modesta de grandes eventos coronários, quando
comparado com o placebo em pacientes em risco de eventos cardíacos
já sob terapia com estatinas. No entanto, não se observou um efeito na
mortalidade geral, e seu desenvolvimento foi descontinuado.
A ApoA-I Milano é uma variante de apolipoproteína A-I identificada em
indivíduos da zona rural da Itália com níveis muito baixos de HDL,
porém praticamente sem doença cardiovascular. A infusão de
complexos ApoA-I Milano-fosfolipídio recombinante causa rápida
regressão da aterosclerose em modelos animais. É caro de ser produzido
e deve ser administrado por via intravenosa, mas a estratégia continua
sendo uma possível abordagem no futuro (ver revisão em Ikenaga et al.,
2016).
Antioxidantes (p. ex., vitaminas C e E) são de interesse tanto pelos
relatórios de que melhoram a função endotelial em pacientes com
aumento do estresse oxidativo como pelas evidências epidemiológicas
de que uma dieta rica em antioxidantes se associa à redução do risco de
coronariopatia. Contudo, os resultados de ensaios clínicos têm sido
negativos, e vários antioxidantes reduzem o HDL. Os estrógenos,
usados em prevenção dos sintomas de menopausa (ver Capítulo 36) e da
osteoporose pós-menopausa, têm propriedades antioxidantes e exercem
outros efeitos vasculares que poderiam ser benéficos. Evidências
epidemiológicas sugerem que as mulheres que usam tal reposição
hormonal podem apresentar redução no risco de doença ateromatosa,
mas ensaios controlados mostraram efeitos adversos significativos sobre
a mortalidade cardiovascular (ver Capítulo 36).
Abordagens anti-inflamatórias: o tratamento medicamentoso para
reduzir a proteína C reativa (PC-R) (ver Capítulo 7) tem sido discutido,
mas é provável que, embora a PC-R elevada seja um marcador de
inflamação vascular, ela não desempenha um papel direto na
aterogênese. Outras medidas anti-inflamatórias estão sendo
investigadas; por exemplo, inibidores da ACAT.