Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos antiepilépticos
A toxicidade aguda pelo lítio resulta em vários efeitos neurológicos,
evoluindo de confusão e comprometimento motor para coma, convulsões e
morte, se a concentração plasmática chegar a 3 a 5 mmol/l.
FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
Carbamazepina, valproato e lamotrigina (ver Capítulo 46) apresentam
menos efeitos adversos que o lítio e mostraram-se eficazes para o
tratamento de transtorno bipolar.
É assumido que os mecanismos de ação dos fármacos
anticonvulsivantes em reduzir os transtornos bipolares estão relacionados
com as suas atividades anticonvulsivantes. Enquanto cada fármaco
apresenta múltiplas ações (ver Tabela 46.1), os fármacos antiepilépticos
eficazes no tratamento do transtorno bipolar compartilham a propriedade de
bloqueio dos canais de sódio, embora existam diferenças sutis na sua
eficácia, nas várias fases do transtorno bipolar. O valproato e a
carbamazepina são eficazes no tratamento de crises agudas de mania e para
o tratamento a longo prazo dessa patologia, embora a carbamazepina possa
não ser tão eficaz para o tratamento na fase depressiva. Algumas vezes, o
valproato é administrado junto com outro fármaco como o lítio. A
lamotrigina é eficaz na prevenção de recorrência tanto da mania quanto da
depressão.
ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GERAÇÃO
Um número cada vez maior de fármacos antipsicóticos de segunda geração
(p. ex., olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, cariprazina,
brexipiprazol, asenapina) (ver Capítulo 47) está provando ser efetivo no
tratamento da depressão bipolar. Tais agentes têm propriedades antagonistas
dos receptores D 2 da dopamina e 5-HT2A, bem como ações em outros receptores e transportadores de aminas que podem contribuir para a sua
eficácia. Todos parecem ser eficazes contra a mania, enquanto alguns
também podem ser eficazes contra a depressão bipolar. Na depressão
bipolar, eles são frequentemente usados em combinação com o lítio ou o
valproato. A olanzapina é administrada em combinação com o
antidepressivo fluoxetina. O haloperidol, um fármaco antipsicótico de
primeira geração, é também por vezes usado para tratar depressão bipolar.
Tratamento do transtorno bipolar
• Lítio, um íon inorgânico, administrado por via oral como carbonato de lítio
• O mecanismo de ação não é compreendido. As principais possibilidades bioquímicas são:
– Interferência na formação de trisfosfato de inositol
– Inibição de quinases
• Fármacos antiepilépticos (p. ex., carbamazepina, valproato, lamotrigina)
– Melhor per l de efeitos adversos e de segurança
• Fármacos antipsicóticos atípicos (p. ex., olanzapina, risperidona, quetiapina,
aripiprazol) e também haloperidol.
Usos clínicos dos estabilizadores do humor
• O lítio (como carbonato) é o principal fármaco. É usado:
– Na pro laxia e no tratamento da mania e na pro laxia do transtorno bipolar ou
unipolar (depressão maníaca ou depressão recorrente)
• Os pontos a observar incluem:
– A janela terapêutica é estreita e a duração de ação é longa
– Os efeitos tóxicos agudos incluem efeitos cerebelares, diabetes insípido nefrogênico
(ver Capítulo 30) e insu ciência renal
– A dose precisa ser ajustada de acordo com a concentração plasmática
– A eliminação é através do rim e está reduzida pela reabsorção tubular proximal. Os
diuréticos aumentam a atividade do mecanismo de reabsorção e, assim, podem
precipitar a toxicidade pelo lítio
– Ocorrem distúrbios da tireoide e leve comprometimento cognitivo durante o uso
crônico
• São usados valproato de carbamazepina e lamotrigina (bloqueadores dos canais de
sódio com ação antiepiléptica; ver Capítulo 46) para:
– Pro laxia e tratamento de crises maníacas em pacientes com transtorno bipolar
– Tratamento do transtorno bipolar (valproato, lamotrigina)
• Olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol (fármacos antipsicóticos atípicos)
são usados principalmente no tratamento da mania.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Patogênese da doença depressiva
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Fármacos antidepressivos
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Lítio
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789–813. (Revisão de um tema que ainda é pouco compreendido)
____________
1 Neurogênese (ver Capítulo 41) – a formação de novos neurônios a partir
de precursores das células-tronco – ocorre em grau significativo no
hipocampo do adulto e, possivelmente, em outras partes do encéfalo,
contradizendo o antigo dogma de que ocorre somente durante o
desenvolvimento do encéfalo.
2 Os céticos podem pensar que esses mecanismos – nos quais glutamato,
fatores neurotróficos, monoaminas e esteroides interagem todos para
controlar a morte neuronal, a sobrevida e a plasticidade – estão sendo
invocados de maneira tão entusiástica que seriam responsáveis por quase
todos os distúrbios neurológicos e psiquiátricos em que se possa pensar, do
acidente vascular encefálico à doença de Parkinson e à esquizofrenia.
“Estamos deixando de perceber alguma coisa”, podem pensar, “ou essas
doenças todas são basicamente a mesma? Se assim for, por que seus efeitos
são tão diferentes? Isso é apenas um ’trem da alegria’ científico ou essa
convergência de mecanismos aponta para alguns princípios fundamentais de
organização neuronal?”. Não temos as respostas, é claro, mas é um campo
que vale a pena observar.
3 Embora relativamente livre de efeitos adversos, a hiperforina ativa o
citocromo P450, resultando em perda da eficácia (ver Capítulo 10), com
sérias consequências, de muitos fármacos importantes, incluindo
ciclosporina, contraceptivos orais, alguns fármacos anti-HIV e anticâncer, e
anticoagulantes orais – partindo do princípio de que os fitoterápicos não são
por natureza seguros, precisam ser utilizados com o mesmo nível de
precaução como qualquer outro fármaco.
4 Portanto, controversamente, os ISRS podem ser utilizados no tratamento
de ejaculação precoce. A dapoxetina apresenta curta meia-vida plasmática e é tomada 1 a 3 horas antes da atividade sexual.
5 O declínio do uso do lítio pode estar sendo influenciado pelo desequilíbrio
da comercialização desse simples íon inorgânico em relação a outros
agentes farmacológicos mais rentáveis.
Capítulo 48
48.1 TEMA
A depressão é o transtorno afetivo mais comum, e foram propostas numerosas
hipóteses para explicar sua causa.
Qual das seguintes alterações siológicas não está associada à depressão?
A. Aumento nas concentrações de hormônio de liberação da corticotro na (CRH) no sistema
nervoso central (SNC)
B. Redução na expressão do fator neurotró co derivado do cérebro (BDNF)
C. Dé cit funcional nos transmissores de monoamina
D. Diminuição da neurotransmissão glutamatérgica
E. Perda neuronal no hipocampo
Resposta A Níveis elevados de CRH estão associados ao estresse, e a presença de altos
níveis em animais simula alguns dos sintomas depressivos observados em seres
humanos.
Alternativa B incorreta: Níveis diminuídos de BDNF ou a disfunção de seu receptor
têm sido implicados no comportamento depressivo.
Alternativa C incorreta: Embora não haja provas conclusivas, a e cácia dos agentes
que aumentam a transmissão monoaminérgica forneceu apoio para essa hipótese.
Alternativa D incorreta: Diminuição da neurotransmissão glutamatérgica.
Foi constatado que os indivíduos que sofrem de depressão apresentam níveis corticais
elevados de glutamato.
Alternativa E incorreta: Embora ainda seja uma hipótese, ela é sustentada por
evidências em modelos animais, estudos post mortem e efeitos neurogênicos dos
agentes antidepressivos.
Concluir questão
48.2 TEMA
A formulação da hipótese das monoaminas para a etiologia da depressão levou
ao desenvolvimento de diversos agentes para modular a transmissão
monoaminérgica.
Qual dos seguintes agentes não seria útil no tratamento da depressão?
A. Reserpina
B. Desipramina
C. Venlafaxina
D. Mirtazapina
E. Moclobemida
Resposta A Reserpina.
A reserpina desloca as monoaminas das vesículas neuronais e provoca depleção gradual
na concentração neuronal.
Alternativa B incorreta: Os antidepressivos tricíclicos, como a desipramina,
bloqueiam a recaptação de norepinefrina (NE) e de 5-hidroxitriptamina (5-HT),
aumentando a transmissão.
Alternativa C incorreta: A venlafaxina inibe a recaptação com seletividade
aumentada para a inibição da recaptação de 5-HT, embora a ação seja menor que a dos
inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS).
Alternativa D incorreta: A mirtazapina é um antagonista do receptor de
monoaminas, que bloqueia os receptores α2 pré-sinápticos, que diminuem a liberação
de NE. Diminui também os efeitos 5-HT2A e 5-HT3 indesejáveis, deixando a sinalização 5-
HT1A pós-sináptica intacta.
Alternativa E incorreta: A moclobemida é um inibidor seletivo da monoamina
oxidase (MAO)-A, que diminui a degradação.
Concluir questão
48.3 TEMA
Uma abordagem fundamental ao tratamento da depressão consiste no uso de
agentes farmacológicos que aumentam a concentração extracelular de
monoaminas por meio da inibição da recaptação.
Qual das seguintes a rmativas sobre a uoxetina é incorreta?
A. Tem menos probabilidade de causar “reações ao queijo” do que um inibidor da MAO
B. Tem menos probabilidade de causar efeitos colaterais anticolinérgicos do que um
antidepressivo tricíclico (ADT)
C. É frequentemente administrada em associação a um ADT
D. Exibe seletividade para a inibição da recaptação de 5-HT
E. É frequentemente utilizada no tratamento de transtornos de ansiedade
Resposta A Como não afeta a atividade da MAO, não impede a degradação da tiramina
ingerida.
Alternativa B incorreta: Diferentemente dos ADT, a uoxetina não interfere no
controle autônomo ou nos receptores muscarínicos.
Alternativa C incorreta: É frequentemente administrada em associação a um ADT.
Não é administrada com ADT, visto que a uoxetina interage com a enzima CYP2D6
hepática, envolvida no metabolismo dos ADT. Por conseguinte, a coadministração
poderia resultar em toxicidade dos ADT.
Alternativa D incorreta: Embora exiba alguma inibição da recaptação de NE, é
consideravelmente mais seletiva para transportador da captação de 5-HT.
Alternativa E incorreta: Mostra-se efetiva no tratamento da ansiedade.
Concluir questão
48.4 TEMA
Embora agora tenha sido suplantado, em grande parte, por outros
tratamentos mais seguros para a mania aguda, o lítio continua sendo utilizado
de modo pro lático no tratamento do transtorno maníaco-depressivo.
Qual das seguintes a rmativas sobre o uso do lítio é correta?
A. + O lítio simula o papel do K nos tecidos excitáveis
B. O lítio ativa a glicogênio sintase quinase (GSK)3
C. O lítio pode causar lesão tubular renal em virtude dos altos níveis de reabsorção no túbulo
proximal
D. O lítio aumenta a resposta ao hormônio antidiurético (ADH)
E. O lítio estimula a sensibilidade aumentada da tireoide ao hormônio estimulante da
tireoide (TSH), resultando em hipertireoidismo
Resposta A O lítio simula o papel do Na+ nos tecidos excitáveis, porém é acumulado na
célula.
Alternativa B incorreta: O lítio inibe a atividade da GSK3, competindo com o cofator
Mg2+.
Alternativa C incorreta: O lítio pode causar lesão tubular renal em virtude dos altos
níveis de reabsorção no túbulo proximal.
A depleção de Na+ causada pelo lítio reduz a taxa de excreção e aumenta a reabsorção
do lítio, causando maior acúmulo e toxicidade.
Alternativa D incorreta: O lítio bloqueia a resposta das células tubulares renais ao
ADH, causando diurese.
Alternativa E incorreta: O lítio bloqueia a resposta das células da tireoide ao TSH,
causando hipotireoidismo.
Concluir questão
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