Rang e Dale: Farmacologia
Agentes antibacterianos que interferem na síntese ou na ação do ácido fólico
Na discussão da farmacologia dos fármacos antibacterianos, é
importante dividi-los em grupos diferentes de acordo com seu mecanismo
de ação.
AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE OU NA AÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO
SULFONAMIDAS
Nos anos 1930, em uma descoberta histórica, antes da invenção da
penicilina, Dogmak demonstrou que era possível um fármaco suprimir a
infecção bacteriana. O fármaco era um corante chamado prontosil,2 que
demonstrou ser um pro- fármaco inativo que era metabolizado in vivo em
um produto ativo, a sulfanilamida (Figura 52.1). Desde então, muitas
sulfonamidas foram desenvolvidas, mas sua importância foi diminuindo em
função da crescente resistência. Os únicos fármacos sulfonamidas ainda
utilizados comumente como antibacterianos sistêmicos são o
sulfametoxazol (em geral, combinado com trimetoprima, como
cotrimoxazol) e sulfassalazina (mal absorvida no tubo gastrintestinal [GI],
utilizada para tratar a colite ulcerativa e a doença de Crohn; ver Capítulos
27 e 31). A sulfadiazina de prata é aplicada de forma tópica para, por
exemplo, tratar queimaduras infectadas. Alguns fármacos com usos clínicos
diferentes (p. ex., o prasugrel, inibidor da ativação das plaquetas – ver
Capítulo 25 –, e a acetazolamida, um inibidor da anidrase carbônica – ver
Capítulo 30) são sulfonamidas e partilham alguns dos efeitos adversos
comuns a essa classe.
Figura 52.1 Estruturas de duas sulfonamidas representativas e da trimetoprima. As
estruturas ilustram a relação entre as sulfonamidas e a molécula de ácido p-aminobenzoico no ácido fólico (retângulo laranja), bem como entre os fármacos antifolato e a molécula de pteridina (em laranja). O cotrimoxazol é uma combinação de sulfametoxazol e trimetoprima.
■ Mecanismo de ação
A sulfanilamida é um análogo do ácido p-aminobenzoico (PABA; ver
Figura 52.1), que é um precursor essencial na síntese do ácido fólico,
necessário para a síntese de DNA e RNA nas bactérias (ver Capítulo 51).
As sulfonamidas são inibidores competitivos da enzima di-hidropteroato
sintetase, e os efeitos da sulfonamida podem ser sobrepostos acrescentando PABA suplementar. Por essa razão, alguns anestésicos locais, e que são
ésteres PABA (tais como a procaína; ver Capítulo 44), podem antagonizar
o efeito antibacteriano desses agentes.
Usos clínicos das sulfonamidas
• Em combinação com trimetoprima (cotrimoxazol) no caso de Pneumocystis carinii
(agora conhecido como P. jirovecii) para tratamento de toxoplasmose e nocardiose
• Em combinação com pirimetamina para tratamento da malária resistente aos fármacos
(ver Tabela 55.1) e da toxoplasmose
• Nas doenças in amatórias do intestino: é utilizada a sulfassalazina (combinação
sulfapiridina-ácido aminossalicílico) (ver Capítulo 31)
• Em feridas infectadas (sulfadiazina de prata aplicada topicamente).
A ação das sulfonamidas é inibida pela presença de pus e de produtos de
destruição tecidual porque esses contêm timidina e purinas, que são
utilizados diretamente pelas bactérias, não sintetizando, assim, o ácido
fólico. A resistência, que é comum, é mediada por plasmídios (ver Capítulo
51) e resulta da síntese de uma enzima bacteriana insensível aos fármacos.
▼ Aspectos farmacocinéticos. A maioria das sulfonamidas pode ser
administrada por via oral e, à exceção da sulfassalazina, é bem
absorvida e distribuída pelo corpo. Há risco de sensibilização ou de
reações alérgicas quando são aplicadas topicamente. Os fármacos
passam para exsudatos inflamatórios e atravessam tanto a barreira
placentária quanto a barreira hematencefálica. São essencialmente
metabolizados no fígado e o principal produto é um derivado acetilado
sem ação antibacteriana.