Rang e Dale: Farmacologia
Doença de Huntington
na substância negra (ver Figura 41.4)
• Fatores neurotróficos como o neurturin, um análogo do gene para a
linha da célula glia derivado do fator neurotrófico (GDNF; do inglês,
glial-derived neurotrophic factor).
A estimulação elétrica do núcleo subtalâmico com eletrodos implantados
(os quais inibem a atividade neural, equivalente à remoção reversível) é
utilizada em casos graves e pode melhorar a disfunção motora na DP, porém
não melhora os sintomas cognitivos ou outros e não interrompe o processo
neurodegenerativo (Okun, 2012).
DOENÇA DE HUNTINGTON
▼ A DH é uma alteração hereditária (autossômica dominante) que
resulta em degeneração cerebral progressiva, começando na idade
adulta e causando rápida deterioração e morte. Tal como a demência,
provoca graves sintomas motores sob a forma de movimentos
coreiformes (i. e., involuntários e rápidos, súbitos) principalmente de
dedos, face ou língua. Ela é a mais comum de um grupo chamado de
doenças neurodegenerativas por repetição de trinucleotídios, associados
à expansão do número de repetições da sequência CAG em genes
específicos, por isso o número (50 ou mais) de resíduos consecutivos de
N-terminal da glutamina na proteína expressada (Walker, 2007). Quanto
maior o número de repetições, mais precoce o aparecimento dos
sintomas. A proteína codificada pelo gene da DH, huntingtina, que
normalmente contém cadeia de menos de 30 resíduos de glutamina, é
uma proteína citosólica solúvel, de função desconhecida, encontrada em
todas as células. A DH desenvolve-se quando a proteína mutante
contém 40 ou mais repetições. As cadeias longas poli-Gln reduzem a
solubilidade da huntingtina e favorecem a formação de agregados, os
quais são formados por clivagem proteolítica da proteína mutante,
liberando fragmentos N-terminal que incluem a região poli-Gln. Assim
como na DA e na DP, a agregação provavelmente é responsável pela
perda neuronal, que afeta principalmente o córtex e o estriado,
resultando em demência progressiva e em movimentos involuntários
(coreiformes) e graves. Os estudos com cérebros post mortem
mostraram que o conteúdo de dopamina do estriado estava normal ou
levemente aumentado, enquanto havia redução de 75% na atividade de
ácido glutâmico descarboxilase, a enzima responsável pela síntese de
GABA (ver Capítulo 39). Acredita-se que a perda da inibição mediada
pelo GABA nos núcleos da base produza hiperatividade nas sinapses
dopaminérgicas, de forma que a síndrome é, em alguns aspectos,
imagem em espelho da DP (ver Figura 41.4).
Os efeitos dos fármacos que influenciam a transmissão dopaminérgica
são correspondentemente os opostos dos observados na DP, com os
antagonistas da dopamina sendo efetivos na redução dos movimentos
involuntários, enquanto fármacos como a levodopa e a bromocriptina
provocam piora do quadro. Os fármacos usados para aliviar os sintomas
motores incluem a tetrabenazina (inibidor do transporte vesicular de
monoamina; ver Capítulo 15), que reduz o armazenamento de
dopamina; antagonistas da dopamina, como a clorpromazina e o
haloperidol(ver Capítulo 47); e o agonista do receptor GABAB,
baclofeno (ver Capítulo 39). Outros tratamentos com fármacos incluem
antidepressivos, estabilizadores de humor (ver Capítulo 48) e
benzodiazepinas (ver Capítulo 45) na redução da depressão, alterações
de humor e ansiedade associados a essa doença. Nenhum desses
fármacos altera a demência ou atrasa o curso da doença. É possível que
os fármacos que inibem a excitotoxicidade, antisense para reduzir a