Rang e Dale: Farmacologia
Circuitos neurológicos que controlam o peso corporal e o comportamento alimentar
peptídio YY. (Modificada de Adan et al., 2008.)
CIRCUITOS NEUROLÓGICOS QUE CONTROLAM O PESO CORPORAL E O COMPORTAMENTO ALIMENTAR
Controle da ingestão de alimentos
A maneira pela qual todos esses sinais hormonais são processados e
integrados com outras informações viscerossensoriais, gustativas ou
olfatórias dentro do SNC é complexa. Muitos locais estão envolvidos em
diferentes aspectos do processo, e estão implicados nisso aproximadamente
50 hormônios e neurotransmissores. A conta apresentada aqui é, portanto,
simplificada; a lista de Referências e Leitura Complementar deve ser
consultada para um quadro mais completo.
Como estudos iniciais por lesões previram, o hipotálamo é o principal
centro cerebral que regula o apetite, o comportamento alimentar e o estado
de energia, embora outros locais no cérebro, como o núcleo accumbens
(NAc), a amígdala e, especialmente, o núcleo do trato solitário (NTS), na
medula, também sejam muito importantes. Dentro do hipotálamo, o núcleo
arqueado (ARC), situado na base do terceiro ventrículo, é um ponto-chave,
pois recebe sinais aferentes originários do TGI e contém receptores para
leptina e outros hormônios importantes. Ele também tem conexões
recíprocas amplas com outras partes do hipotálamo, que estão envolvidas
no monitoramento do estado energético, em particular o núcleo
paraventricular e o hipotálamo ventromedial. A Figura 33.2 resume de
maneira simplificada algumas das interações que ocorrem no ARC.
Dentro do ARC existem dois grupos de neurônios funcionais distintos
que exercem efeitos opostos no apetite. Um deles, denominado anorexígeno
(supressor do apetite), secreta derivados peptídicos da pró-
opiomelanocortina (POMC) (como o hormônio estimulador de melanócito-
α (MSH-α) ou derivados peptídicos de transcrições reguladas por cocaína e
anfetamina (CART).4 O outro grupo, denominado orexígeno (promotor do
apetite), secreta o neuropeptídio Y (NPY) ou o peptídio agouti-relacionado
(AgRP). Como esses grupos de neurônios têm ações opostas, a homeostase
energética depende, em primeira instância, do equilíbrio entre elas, cujos
efeitos finais são traduzidos pelo sistema motor do tronco encefálico,
alterando o comportamento alimentar.
Neurotransmissores como GABA, norepinefrina, 5-hidroxitriptamina
(5-HT) e dopamina também exercem um papel na modulação de sinais de
saciedade juntamente com peptídios transmissores. A norepinefrina
encontra-se colocalizada com o NPY em alguns neurônios e potencializa,
em muito, sua ação hiperfágica. O déficit de dopamina altera o
comportamento alimentar, assim como os agonistas do receptor 5-HT2C, que apresentam efeito oposto. O GABA é liberado de neurônios AgRP e é
modulado pelo estado nutritivo, assim como por hormônios como a leptina.
Muitos sinais neurais que chegam no TGI são integrados e entregues
para o hipotálamo pelo NTS da medula. Alguns deles, inclusive os
gustativos, olfatórios e viscerossensoriais, surgem de aferentes vagais e
outros nervos espinais originados no TGI ou no fígado. Os sinais
endócrinos apresentam vias de sinalização mais complexas. Por exemplo, a
colecistocinina (CCK) é secretada pelo duodeno em resposta ao processo de
comer e de digerir alimentos, especialmente gorduras. Ela atua localmente nos receptores CCKA no TGI para estimular os aferentes vagais e também
nos receptores CCK B no cérebro como fator de saciedade.
A grelina, único hormônio conhecido por aumentar o apetite, estimula a
liberação do hormônio do crescimento (ver Capítulo 34) e tem ação direta
nos neurônios no ARC para modificar o comportamento alimentar. Os
níveis sanguíneos de grelina geralmente diminuem após a ingestão de
alimentos, mas esse fenômeno não é observado em indivíduos obesos
(English et al., 2002). Curiosamente, os polimorfismos no gene da grelina
podem ser importantes na patogênese da síndrome de Prader-Willi, uma
doença genética infantil rara que predispõe à obesidade mórbida.
A leptina também tem como alvo esses neurônios no ARC. A queda nos
níveis de leptina ativa os neurônios orexígenos, resultando em aumento da
ingestão de alimentos e síntese e armazenamento de gorduras (anabolismo),
assim como em diminuição do gasto energético. De maneira oposta, a
elevação dos níveis de leptina ativa o segundo grupo de neurônios,
provocando o efeito oposto, anorexígeno e catabólico.
Os impulsos de outras partes do SNC também podem influenciar o
comportamento alimentar, mas de importância é o proveniente do NAc.
Esse centro parece regular aqueles aspectos dirigidos pelo prazer ou
recompensa – os chamados aspectos “hedônicos” de comer (ver Capítulo
50). O sistema endocanabinoide (ver Capítulo 20) é importante nessa
resposta. O hipotálamo contém grandes quantidades de 2-araquidonil
glicerol e de anandamina, assim como de receptor CB 1. A administração de canabinoides endógenos ou exógenos (p. ex., 9-THC) provoca intensa
resposta alimentar.5 Por sua vez, esse sistema pode ser modulado por
estresse dos fatores ambientais.
Muitos outros hormônios, tais como prolactina, andrógenos e
estrógenos, podem modular a atividade dos centros de controle hipotalâmicos, e a situação é complexa (Cornejo et al., 2016).
Controle do gasto energético
A ingestão alimentar balanceada é o gasto calórico necessário para manter o
metabolismo, a atividade física e a termogênese (produção de calor). Os
aspectos metabólicos incluem, dentre outros, o trabalho cardiorrespiratório
e a energia necessária para uma multiplicidade de enzimas, e a atividade
física aumenta todos eles, além de elevar o consumo energético pelos
músculos esqueléticos. A exposição ao frio também estimula a
termogênese, e o inverso é verdadeiro. O efeito termogênico da
alimentação, frequentemente crítico (20 a 40% de aumento), pode fornecer
uma proteção parcial contra o desenvolvimento de obesidade.
O sistema nervoso simpático, algumas vezes juntamente com o
hormônio da tireoide, desempenha um papel significativo na regulação
energética da função cardiovascular e do músculo esquelético durante a
atividade física, bem como na resposta termogênica do tecido adiposo e na
resposta ao frio. As células adiposas “brancas” e, especialmente, “marrons”
(a cor é oriunda da alta densidade de mitocôndrias) têm um papel
importante na termogênese. A gordura marrom, densamente inervada pelo
sistema nervoso simpático, é abundante em roedores e lactentes, embora
nos adultos humanos essas células sejam geralmente encontradas mais
intercaladas com as células de gordura branca. Em razão da grande
quantidade de mitocôndrias, são notáveis produtoras de calor. A base para
isso, conforme demonstrado em camundongos, é a presença de proteínas
desacopladoras mitocondriais (UCP; do inglês, mitochondrial uncoupling
proteins). São conhecidas três isoformas delas: UCP-1, UCP-2 e UCP-3.
Elas têm distribuições diferentes, embora todas sejam encontradas na
gordura marrom. Essas proteínas “desacoplam” a fosforilação oxidativa, de modo que as mitocôndrias dissipam a maioria da energia na forma de calor,