Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos antiplaquetários
Função plaquetária
• O endotélio vascular sadio impede a adesão de plaquetas
• As plaquetas aderem a áreas doentes ou lesionadas e se tornam ativadas, mudando de
forma e expondo fosfolipídios carregados negativamente e receptores de GP IIb/IIIa, além
de sintetizarem e/ou liberarem vários mediadores como, por exemplo TXA2 e ADP, que ativam outras plaquetas, causando agregação
• A agregação implica ligação de brinogênio a receptores GP IIb/IIIa em plaquetas
adjacentes
• As plaquetas ativadas constituem um foco para a formação de brina
• Durante a ativação de plaquetas são liberados fatores quimiotáxicos e de crescimento
necessários para o reparo, mas também implicados na aterogênese.
FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS
As plaquetas desempenham um papel tão crítico na doença tromboembólica
que não é surpresa os fármacos antiplaquetários terem grande valor
terapêutico. Os estudos clínicos com o ácido acetilsalicílico alteraram
radicalmente a prática clínica, e os fármacos mais recentes que inibem ADP
e GP IIb/IIIa também têm se mostrado úteis terapeuticamente. Os locais de
ação dos fármacos antiplaquetários estão ilustrados na Figura 25.7.
Ácido acetilsalicílico
O ácido acetilsalicílico em dose baixa e uso crônico (ver Capítulo 27) inibe
profundamente (> 95%) a síntese de TXA 2 plaquetária por meio de acetilação irreversível de um resíduo de serina no ponto ativo da ciclo-
oxigenase I (COX-I). A administração oral é relativamente seletiva para
plaquetas, em parte pela eliminação pré-sistêmica do fármaco (ver Capítulo
10). Diferentemente das células nucleadas, as plaquetas não podem
sintetizar proteínas, em que após a administração de ácido acetilsalicílico, a
síntese de TXA2 não se recupera totalmente até que o conjunto de plaquetas afetadas seja reposto, em 7 a 10 dias. Estudos clínicos demonstraram a
eficácia do ácido acetilsalicílico em vários contextos clínicos (p. ex., Figura
25.8). Para indicações agudas (AVE trombótico em progressão – o chamado
AVE em evolução – e IAM), o tratamento é iniciado com uma dose única
de aproximadamente 300 mg para atingir uma inibição substancial rápida (>
95%) da síntese de TX das plaquetas, seguida por doses diárias regulares de
75 mg. Para a tromboprofilaxia a longo prazo, é utilizada uma dose mais
baixa (geralmente 75 mg/dia). Nesta dose, o risco de hemorragia
gastrintestinal é inferior à dose usual de 300 mg administrada para controlar
a inflamação, mas ainda assim é significativo, de modo que a
tromboprofilaxia está reservada apenas para pessoas com risco
cardiovascular elevado (p. ex., sobreviventes de IAM), nas quais o
benefício normalmente supera o risco de hemorragia gastrintestinal.
▼ A falha no tratamento pode ocorrer mesmo com o uso de ácido
acetilsalicílico, e há interesse atual na possibilidade de alguns pacientes
exibirem uma síndrome de “resistência ao ácido acetilsalicílico”, apesar
de seu mecanismo e possível importância permanecerem controversos
(Goodman et al., 2008). Outros fármacos não esteroides que inibem a
síntese de TXA2 plaquetária em mais de 95% (p. ex., sulfimpirazona,
para a qual existem também dados clínicos, e naproxeno – ver Capítulo
27) podem apresentar efeitos antitrombóticos; porém, quando a inibição
da síntese de TXA2 não atinge esse limiar, existem evidências de que
tais fármacos sejam pró-agregantes, relacionados à inibição de COX-2,
possivelmente em decorrência da inibição da PGI2 antiagregante nos
vasos sanguíneos.
Figura 25.8 Eficácia do ácido acetilsalicílico e da estreptoquinase no infarto agudo
do miocárdio. As curvas mostram a mortalidade vascular cumulativa em pacientes tratados com placebo, ácido acetilsalicílico isolado, estreptoquinase isolada ou uma combinação de ácido acetilsalicílico-estreptoquinase. (ISIS-2 Trial, 1988. Lancet ii, 350-360.)
Dipiridamol
O dipiridamol inibe a agregação plaquetária por meio de vários
mecanismos, incluindo inibição de fosfodiesterase, bloqueio da captação de
adenosina pelas hemácias (ver Capítulo 17) e inibição da síntese de TXA 2
(ver Capítulo 27). A eficácia clínica tem se mostrado incerta, porém um
estudo revelou que uma formulação de liberação modificada de dipiridamol
reduziu o risco de AVE e morte em pacientes com episódio isquêmico
cerebral transitório em cerca de 15% – semelhante ao do ácido
acetilsalicílico (25 mg, 2 vezes/dia).8 Os efeitos benéficos do ácido
acetilsalicílico e do dipiridamol são aditivos. Os principais efeitos adversos
do dipiridamol são tontura, cefaleia e distúrbios gastrintestinais;
diferentemente do ácido acetilsalicílico, ele não aumenta o risco de
sangramento.
Antagonistas do receptor de adenosina (P2Y12)
A ticlopidina foi a primeira a ser introduzida, porém causa neutropenia e
trombocitopenia. Na atualidade, os principais agentes são o clopidogrel, o
prasugrel e o ticagrelor, cada um dos quais é combinado com ácido
acetilsalicílico de baixa dose em pacientes com doença coronária instável,
geralmente por mais de 1 ano.
O clopidogrel e o prasugrel inibem a agregação plaquetária induzida por
ADP por meio de inibição irreversível dos receptores P2Y12 (ver Capítulo
17), com os quais se ligam através de uma ponte dissulfeto, enquanto o
ticagrelor é um inibidor reversível mas não competitivo do receptor P2Y12.
■ Farmacocinética e efeitos adversos
O clopidogrel é bem absorvido quando administrado por via oral e, em
situações urgentes, é administrado oralmente com uma dose de ataque de
300 mg seguida por doses de manutenção de 75 mg 1 vez/dia. É um
profármaco e é convertido no seu metabólito sulfidril ativo pelas enzimas
CYP no fígado, incluindo a CYP2C19. Os pacientes com alelos variantes de CYP2C19 (metabolizadores rápidos ou lentos) apresentam risco maior de
insucesso terapêutico por falta de eficácia ou por hemorragia. Existe um
potencial para interação com outros fármacos, como o omeprazol (ver
Capítulo 31), que é metabolizado pelo CYP2C19 e, por esse motivo, a bula
atual não recomenda a utilização do clopidogrel juntamente com inibidores
da bomba de prótons. O prasugrel e o ticagrelor são administrados como
uma dose de ataque seguida de manutenção, 1 vez/dia.
Estes fármacos aumentam previsivelmente o risco de hemorragia. O
clopidogrel pode causar dispepsia, rash ou diarreia. As graves discrasias
sanguíneas causadas pela ticlopidina são muito raras com o clopidogrel. O
prasugrel pode causar rash ou, raramente, reações de hipersensibilidade e
angioedema. O ticagrelor pode causar dispneia (provavelmente relacionada
com o papel de sinalização da adenosina nos corpos carotídeos, ver
Capítulo 29) ou, menos comumente, sintomas gastrintestinais.
■ Usos clínicos
O clopidogrel mostrou-se ligeiramente mais eficaz que o ácido
acetilsalicílico como único fármaco a reduzir o desfecho de uma
composição de AVE isquêmico, IAM ou morte vascular em um grande
estudo clínico. O fármaco pode ser usado no lugar de ácido acetilsalicílico,
em pacientes com doença ateromatosa sintomática, porém geralmente é
reservado para pacientes que são intolerantes ao ácido acetilsalicílico.
Estudos clínicos envolvendo adição de clopidogrel ao ácido acetilsalicílico
em pacientes com síndromes coronarianas agudas (Figura 25.9) e (em um
megaensaio clínico com 45.000 pacientes) em pacientes com IAM
(COMMIT Collaborative Group, 2005) demonstraram que o tratamento
combinado reduz a mortalidade. O tratamento com clopidogrel para essa
indicação é realizado em 4 semanas. O prasugrel é mais eficaz que o clopidogrel em síndromes coronarianas agudas, porém mais frequentemente
causa sangramentos graves. O pré-tratamento com clopidogrel e ácido
acetilsalicílico seguido de tratamento a longo prazo também é eficaz em
pacientes com doença cardíaca isquêmica submetidos a intervenções
coronarianas percutâneas. O tratamento da síndrome coronária aguda com
ticagrelor, comparando com o clopidogrel, reduz significativamente a
mortalidade por motivos desconhecidos.
Figura 25.9 Efeito da adição de clopidogrel ao ácido acetilsalicílico. As curvas mostram o risco cumulativo de eventos adversos para eventos vasculares graves em pacientes com síndromes coronarianas agudas tratadas com placebo + ácido acetilsalicílico ou clopidogrel + ácido acetilsalicílico. (Modificada de CURE Investigators, 2001. N Engl J Med 345, 494-502.)
Antagonistas do receptor da glicoproteína IIb/IIIa
Os antagonistas do receptor GP IIb/IIIa têm o atrativo teórico de inibir
todas as vias de ativação de plaquetas (uma vez que todas convergem para
ativação dos receptores GP IIb/IIIa). Um fragmento Fab de anticorpo
monoclonal híbrido humano-murino direcionado contra o receptor GP
IIb/IIIa, que leva o prosaico nome de abciximabe,9 foi licenciado para uso
em pacientes de alto risco submetidos à angioplastia coronariana, como
coadjuvante de heparina e ácido acetilsalicílico. Ele reduz o risco de
reestenose à custa do aumentado risco de sangramento. A imunogenicidade
limita seu uso a uma administração única.
A tirofibana é um não peptídio sintético, e a eptifibatida é um peptídio
cíclico baseado na sequência Arg-Gly-Asp (“RGD”) que é comum aos
ligantes de receptores GP IIb/IIIa. Nenhuma delas é absorvida se
administrada por via oral. Administrados IV, como coadjuvantes do ácido
acetilsalicílico e de uma preparação de heparina, reduzem os eventos
iniciais na síndrome coronária aguda. Contudo, o tratamento oral
prolongado com antagonistas do receptor GP IIb/IIIa não é eficaz e pode
mostrar-se deletério. Não surpreendentemente, eles aumentam o risco de
sangramento.
Outros fármacos antiplaquetários
O epoprostenol (PGI2), um agonista dos receptores prostanoides IP (ver
Capítulo 18), causa vasodilatação, assim como inibe a agregação
plaquetária. É adicionado ao sangue que ingressa no circuito de diálise para
prevenir trombose durante a hemodiálise, especialmente em pacientes com
contraindicação ao uso de heparina. Também é utilizado na hipertensão
pulmonar grave (ver Capítulo 23) e no choque circulatório associado à
sepse meningocócica. É instável em condições fisiológicas e tem meia-vida
de 3 min, razão pela qual deve ser administrado por via intravenosa. Os
efeitos adversos relacionados à sua ação vasodilatadora incluem rubores,
cefaleia e hipotensão.
Os usos clínicos dos fármacos antiplaquetários encontram-se resumidos
no boxe clínico (p. 331).