Rang e Dale: Farmacologia
Etiologia e patogênese da esquizofrenia
Um achado caraterístico da esquizofrenia é uma deficiência na “atenção seletiva”.
Enquanto um indivíduo normal rapidamente se acomoda aos estímulos de natureza familiar ou inconsequentes, e reage apenas a estímulos que sejam inesperados ou significativos, a capacidade dos pacientes esquizofrênicos em discriminar entre estímulos significativos e não significativos parece estar diminuída. Desse modo, o tique-taque de um relógio poderá suscitar tanta atenção quanto as palavras de um acompanhante; um pensamento casual, que uma pessoa normal dispensaria como inconsequente, pode tornar-se um imperativo irresistível.
ETIOLOGIA E PATOGÊNESE DA ESQUIZOFRENIA Fatores genéticos e ambientais
As causas de esquizofrenia permanecem pouco claras, mas envolvem uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Assim, uma pessoa pode ter um código genético que a predispõe para a esquizofrenia, mas poderá ser necessária uma exposição a fatores ambientais para que se desenvolva esquizofrenia. As diferentes formas que a interação gene-ambiente pode tomar são discutidas em detalhe em Ayhan et al. (2016).
A doença evidencia uma tendência hereditária forte, mas incompleta. Em parentes de
primeiro grau, o risco é cerca de 10%, mas mesmo em gêmeos monozigóticos (idênticos), se um deles tiver esquizofrenia, a probabilidade de o outro ser afetado é de apenas cerca de 50%, indicando a importância dos fatores ambientais. Estudos de ligação genética identificaram mais de 100 regiões genéticas (loci) associadas com um risco de esquizofrenia (Ripke et al., 2014; Sekar et al., 2016). Existem associações significativas entre polimorfismos em genes individuais e a possibilidade de um indivíduo desenvolver esquizofrenia, mas parece não existir nenhum gene isolado que tenha uma influência dominante. Alguns dos genes implicados na esquizofrenia estão também associados ao
transtorno bipolar (ver Capítulo 48).
▼ As associações mais robustas são com genes que controlam o desenvolvimento
neuronal, conectividade sináptica e neurotransmissão glutamatérgica. Estes incluem
componente do complemento 4A (C4A), neurorregulina, disbindina, DISC-1, TCF4 e
NOTCH4. Aumentos na expressão de C4A resultam no aumento da poda sináptica
(processo de eliminação de sinapses que ocorre entre a primeira infância e o início da
puberdade) e pode ajudar a explicar o reduzido número de sinapses no cérebro de
esquizofrênicos. Os camundongos transgênicos que subexpressam neuregulina-1, uma
proteína envolvida no desenvolvimento sináptico e na plasticidade e que controla a
expressão do receptor NMDA, evidenciam um fenótipo em certos aspectos semelhante
à esquizofrenia humana. O mau funcionamento dos receptores NMDA é ainda
implicado pela associação genética com os genes para a D-amino-oxidase ácida
(DAAO), a enzima responsável por metabolizar a D-serina, um modulador alostérico
dos receptores NMDA (ver Capítulo 39), e para o ativador de DAAO (G72). A
disbindina está localizada em domínios de densidade pós-sináptica e pode estar
envolvida na remoção de receptores incluindo os receptores NMDA. A DISC-1 – que
significa perturbado pela esquizofrenia-1 (do inglês, disrupted in schizophrenia-1) – é
uma proteína que se associa a proteínas citoesqueléticas e está envolvida em migração
celular, crescimento de neuritos e trânsito (mobilidade) de receptores. Estudos
genéticos populacionais sugerem que NOTCH4, um gene expresso no
desenvolvimento, e TCF-4, um gene também associado a atraso mental, estão
fortemente associados à suscetibilidade para esquizofrenia, mas os papéis precisos na
sua etiologia ainda não foram elucidados. Entre outros genes de suscetibilidade
sugeridos (tais como os genes para a amino-oxidase A [MAO-A], tirosina hidroxilase e
os receptores D 2 da dopamina), alguns estão envolvidos na transmissão de monoaminas
no sistema nervoso central (SNC). Contudo, o peso da evidência atual parece sugerir
que a esquizofrenia pode resultar de uma transmissão glutamatérgica anormal,
envolvendo uma diminuição na função do receptor NMDA (p. 594).
Algumas influências ambientais precoces no desenvolvimento têm sido identificadas
como possíveis fatores predisponentes, particularmente infeções virais maternas. Esta e
outras evidências sugerem que a esquizofrenia está associada a um distúrbio do
desenvolvimento do sistema nervoso, afetando principalmente o córtex cerebral e
ocorrendo nos meses iniciais do desenvolvimento pré-natal. Esta perspectiva é
suportada por estudos de imagem cerebral mostrando uma aparente atrofia cortical nas
fases iniciais da doença que pode aumentar ao longo do tempo e que se relaciona com a
progressão da doença (van Haren et al., 2007). Estudos post mortem de cérebros
esquizofrênicos mostram evidência de neurônios corticais deslocados com morfologia
anormal. Outros fatores ambientais, tais como consumo de Cannabis na adolescência e
na fase adulta jovem (ver Capítulos 20 e 49), também podem revelar esquizofrenia.
Bases neuroanatômicas e neuroquímicas de esquizofrenia
Os diferentes sintomas de esquizofrenia parecem resultar de anomalias em diferentes circuitos neuronais. Alterações na via mesolímbica (a projeção neuronal da área ventral tegmentar [VTA] para o núcleo accumbens, amígdala e hipocampo) estão associadas a sintomas positivos, enquanto os sintomas negativos estão associados a alterações no córtex pré-frontal, que recebe informação da VTA pela via mesocortical e que se projeta no núcleo accumbens e estriado dorsal.
Os principais neurotransmissores que se pensam estarem envolvidos na patogênese da
esquizofrenia são a dopamina e o glutamato.
■ Dopamina
A teoria original de dopamina da esquizofrenia foi proposta por Carlson – recebeu o Prêmio Nobel em 2000 –, com base em evidência farmacológica indireta em seres humanos e em animais de experimentação. A anfetamina libera dopamina no cérebro e pode produzir, em seres humanos, uma síndrome comportamental indistinguível de um episódio agudo de esquizofrenia. As alucinações também são um efeito adverso de
levodopa e agonistas dopaminérgicos usados na doença de Parkinson (ver Capítulo 41). Nos animais, a liberação de dopamina causa um padrão específico de comportamento estereotipado que se assemelha aos comportamentos repetitivos algumas vezes observados nos pacientes esquizofrênicos. Agonistas potentes dos receptores D 2, tais como a bromocriptina, produzem efeitos similares nos animais, e esses fármacos, como a anfetamina, exacerbam os sintomas de pacientes esquizofrênicos. Além disso, antagonistas dopaminérgicos e fármacos que bloqueiam o armazenamento de dopamina neuronal (p. ex., reserpina) são efetivos no controle dos sintomas positivos da esquizofrenia e na prevenção das alterações comportamentais induzidas por anfetamina.
▼ Acredita-se agora que os sintomas positivos resultem de uma hiperatividade na via
dopaminérgica mesolímbica ativando os receptores D2 (para uma descrição mais
detalhada das vias da dopamina no cérebro, ver Capítulo 40), enquanto os sintomas
negativos podem resultar de uma atividade diminuída na via dopaminérgica
mesocortical onde predominam receptores D 1. Outras vias dopaminérgicas no cérebro
(p. ex., nigroestriada e tuberoinfundibular; Capítulo 40) parecem funcionar
normalmente na esquizofrenia.
Há uma forte relação entre a potência dos antipsicóticos na redução dos sintomas
positivos e a atividade de bloqueio dos receptores D2 (Figura 47.1), e os estudos de
imagem de receptores mostraram que a eficácia clínica dos fármacos antipsicóticos é
consistentemente alcançada quando a ocupação dos receptores D2 atinge cerca de 80%.4
Além disso, os estudos de imagem cerebral revelaram aumento da síntese e liberação
de dopamina no estriado de pacientes esquizofrênicos (Laruelle et al.,1999). Foram
também descritas alterações similares em parentes próximos não esquizofrênicos,
sugerindo que tais alterações podem indicar predisposição para a esquizofrenia, mais
do que a exibição de sintomas. A liberação de dopamina causada por injeção de
anfetamina era superior, em duas vezes ou mais, em indivíduos esquizofrênicos em
comparação com indivíduos controle. O efeito era maior nos indivíduos
esquizofrênicos durante ataques agudos, e ausente durante as remissões espontâneas –
evidência clara ligando a liberação de dopamina à sintomatologia.
Em alguns estudos, foi descrito um aumento na densidade dos receptores de dopamina
na esquizofrenia, mas não consistentemente, e a interpretação é complicada pelo fato
de que o tratamento crônico com fármacos antipsicóticos é conhecido por aumentar a
expressão dos receptores de dopamina.
Figura 47.1 Relação entre a potência clínica e a afinidade entre os fármacos antipsicóticos pelos
receptores de dopamina D2. A potência clínica é expressa como a dose diária usada no tratamento de esquizofrenia, e a atividade de ligação é expressa como a concentração necessária para produzir a inibição de 50% de ligação de haloperidol. (De Seeman, P. et al., 1976. Nature 361, 717.)
Assim, terapeuticamente, poderá ser desejável inibir a transmissão dopaminérgica no
sistema límbico, porém aumentando a transmissão dopaminérgica no córtex pré-frontal
(o modo como isso pode ser alcançado é discutido posteriormente).
■ Glutamato
No ser humano, os antagonistas dos receptores NMDA, tais como feniclidina, cetamina e
dizocilpina (ver Capítulo 39), podem produzir sintomas positivos, negativos e déficit cognitivo – em contraste com a anfetamina, que produz apenas sintomas positivos. Em cérebros de pacientes esquizofrênicos, a expressão do transportador de captura de glutamato VGLUTI está reduzida, o que pode indicar uma perturbação das terminações nervosas glutamatérgicas. Foi assim postulado que a esquizofrenia pode resultar de uma perturbação da neurotransmissão glutamatérgica, evidenciada como uma redução na função dos receptores NMDA (a hipótese da hipofunção de NMDA; Coyle, 2017). Consistente com essa hipótese, os camundongos transgênicos, em que a expressão dos receptores de NMDA está reduzida (não abolida, porque isso seria fatal), mostram comportamentos estereotipados e interação social reduzida, o que são aspectos da esquizofrenia humana e que respondem aos fármacos antipsicóticos.
▼ Os neurônios glutamatérgicos e os neurônios GABAérgicos têm papéis complexos
no controle do nível de atividade das vias neuronais envolvidas na esquizofrenia.
Pensa-se que a hipofunção dos receptores NMDA reduz o nível de atividade nos
neurônios dopaminérgicos mesocorticais. Isso resultaria em uma diminuição da
liberação de dopamina no córtex pré-frontal e poderia, assim, dar lugar aos sintomas
negativos da esquizofrenia. A hipofunção dos receptores NMDA no córtex pode afetar
interneurônios GABAérgicos e alterar o processamento cortical, originando deficiência
cognitiva. Adicionalmente, a hipofunção dos receptores NMDA em neurônios
GABAérgicos reduziria a inibição do input cortical excitatório para a VTA e, assim,
aumentaria a atividade na via dopaminérgica mesolímbica. Desse modo, a hipofunção
dos receptores NMDA poderia originar um aumento da liberação de dopamina nas
áreas límbicas, tais como o núcleo accumbens, resultando na produção de sintomas
positivos.
Dada a evidência de que os sintomas esquizofrênicos podem ser decorrentes de uma
redução na função dos receptores NMDA, esforços têm sido feitos para se
desenvolverem novos fármacos que aumentem a função dos receptores NMDA, mas
não a um nível em que se torne neurotóxico (ver Capítulo 41), por exemplo, pela
ativação do ponto facilitador da glicina no receptor NMDA (ver Capítulo 39) com um
agonista ou por meio do aumento dos níveis extracelulares de glicina mediante a
inibição do transportador GlyT1. No entanto, a bitopertina, um inibidor da GlyT1,
falhou como fármaco antipsicótico nos ensaios clínicos.
Outras vias do glutamato, que se pensam estar envolvidas na esquizofrenia, são as vias
corticoestriatal, talamocortical e corticotruncal encefálica. O tálamo funciona
normalmente como um filtro sensorial para limitar inputs sensoriais desnecessários no
córtex. A perturbação dos inputs normais para o tálamo, por exemplo, por meio de uma
redução na transmissão glutamatérgica ou GABAérgica, desativa essa função de “porta
sensorial”, possibilitando que inputs não inibidos alcancem o córtex. O papel do tálamo
na esquizofrenia é revisado por Pergola et al. (2015).
A esperança é de que melhor compreensão da função alterada da neurotransmissão de
glutamato na esquizofrenia possa conduzir ao desenvolvimento de novos e melhorados
fármacos antipsicóticos.
■ Modelos animais
Há necessidade de desenvolvimento de modelos animais de esquizofrenia que simulem os componentes positivos, negativos e déficit cognitivo desse distúrbio. A esquizofrenia apresenta-se como um distúrbio heterogêneo com pacientes exibindo diferentes combinações de sintomas que podem resultar de diferentes anormalidades neuronais. Os modelos tradicionais, em geral, refletem comportamentos resultantes de uma transmissão dopaminérgica elevada no cérebro. Desse modo, são mais propensos em mostrar resultados positivos com os fármacos que têm atividade antagonista dos receptores de dopamina. Os modelos com base na inibição da função de NMDA pela fenciclidina (PCP) e fármacos relacionados têm se tornado populares nos últimos anos. Têm também sido examinados vários modelos genéticos. Estes têm focado em proteínas como a DISC-1, que estão implicadas na esquizofrenia, e em receptores e transportadores para neurotransmissores como glutamato e dopamina. No entanto, tal como referido anteriormente, a base genética da esquizofrenia é multifatorial e os fatores ambientais também são importantes. Desse modo, a mutação de um gene isolado fornece apenas informação limitada. Não existem modelos dos déficits cognitivos nem dos sintomas negativos. O desenvolvimento de tais modelos é um desafio importante que necessita de melhor compreensão dos processos fisiopatológicos subjacentes aos diferentes sintomas. Para detalhes adicionais sobre o desenvolvimento de novos modelos animais de esquizofrenia, consultar Pratt et al. (2012) e Sigurdsson (2015).