Rang e Dale: Farmacologia
Distribuição dos fármacos no organismo
através de um reservatório. Nusinersena, um oligonucleotídio antisense
utilizado no tratamento da atrofia muscular espinal (ver Capítulo 41), é
administrado por via intratecal, sendo que esta via pode tornar-se cada vez
mais importante tendo em conta o potencial terapêutico dos biofármacos
nas patologias neurológicas, bem como o problema de acesso destes agentes
pela existência da barreira hematencefálica (p. 129).
Injeção intravítrea
O ranibizumabe (um fragmento de anticorpo monoclonal que se liga ao
fator de crescimento vascular endotelial; ver Capítulo 23) e o aflibercepte,
uma proteína de fusão, são administrados pelos oftalmologistas por injeção
intravítrea no tratamento da degeneração macular úmida relacionada com
idade, edema macular e neovascularização coroidal. Os implantes
intravítreos que liberam corticosteroides de forma lenta (como a
fluocinolona ou a dexametasona) ao longo de meses são utilizados no
edema macular.
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS NO ORGANISMO
COMPARTIMENTOS LÍQUIDOS DO ORGANISMO
A água corporal está distribuída em quatro compartimentos principais
(Figura 9.11). A água constitui 50 a 70% do peso corporal e, em mulheres, a
porcentagem é menor que em homens.
O líquido extracelular compreende plasma (em torno de 4,5% do peso
corporal), líquido intersticial (16%) e linfa (1,2%). O líquido intracelular
(30 a 40%) é a soma do conteúdo líquido de todas as células do corpo. O
líquido transcelular (2,5%) inclui líquidos cefalorraquidiano, intraocular,
peritoneal, pleural e sinovial e secreções digestivas. O feto também pode ser considerado um tipo especial de compartimento transcelular. Dentro de
cada um desses compartimentos aquosos, as moléculas de fármacos estão
presentes tanto livres em solução quanto na forma ligada; além disso, os
fármacos que são ácidos ou bases fracas existem como uma mistura em
equilíbrio das formas com carga e sem carga, e a posição do equilíbrio
depende do pH.
Figura 9.11 Principais compartimentos líquidos do organismo expressos em
porcentagem do peso corporal. As moléculas dos fármacos existem na forma ligada ou livre em cada compartimento, mas apenas a fração livre é capaz de movimentar-se entre os compartimentos.
Absorção e biodisponibilidade dos fármacos
• Fármacos com lipossolubilidade muito baixa, incluindo os ácidos e bases fortes,
geralmente são pouco absorvidos no trato gastrintestinal
• Alguns fármacos (p. ex., levodopa) são absorvidos por transferência mediada por
transportadores
• A absorção no trato gastrintestinal depende de muitos fatores, incluindo:
– Motilidade gastrintestinal
– pH gastrintestinal
– Tamanho das partículas
– Interação físico-química com o conteúdo intestinal (p. ex., interação química entre
cálcio e antibióticos tetraciclinas)
– Polimor smos genéticos nos transportadores de fármacos e competição pelos
mesmos
• A biodisponibilidade é a fração de uma dose ingerida de um fármaco que tem acesso à
circulação sistêmica. Ela pode ser baixa porque é incompleta ou porque o fármaco é
metabolizado na parede intestinal ou no fígado antes de alcançar a circulação sistêmica
• A bioequivalência implica que, se uma formulação de um fármaco for substituída por
outra, não haverá consequências clínicas indesejáveis.
O padrão do equilíbrio de distribuição entre os diversos compartimentos
depende, portanto, de:
• Permeabilidade através das barreiras teciduais
• Ligação dentro dos compartimentos
• Partição pelo pH
• Partição óleo:água.
Para passar do compartimento extracelular para os compartimentos
transcelulares, o fármaco precisa atravessar uma barreira celular, e a
barreira hematencefálica é um exemplo particularmente importante.
Barreira hematencefálica
O conceito de barreira hematencefálica foi introduzido por Paul Ehrlich
para explicar sua observação de que um corante administrado por via
intravenosa tingia a maioria dos tecidos, mas não o cérebro. A barreira
consiste em uma camada contínua de células endoteliais unidas por junções
de oclusão e cercadas por pericitos. Consequentemente, o cérebro é
inacessível para muitos fármacos de baixa lipossolubilidade. Entretanto, a
inflamação pode romper a integridade dessa barreira, possibilitando a
entrada no cérebro de substâncias que não costumam atravessá-la (Figura
9.12), podendo ainda desregular os mecanismos de efluxo dos fármacos;
consequentemente, a penicilina (ver Capítulo 52) pode ser administrada IV
(em vez da via intratecal) para o tratamento da meningite bacteriana, que é
acompanhada de intensa inflamação.
Figura 9.12 Concentrações de um antibiótico (tienamicina) no plasma e no líquido
cefalorraquidiano após uma dose intravenosa (25 mg/kg). Em coelhos normais, o fármaco não atinge o líquido cefalorraquidiano (LCR); no entanto, em animais com meningite experimental por Escherichia coli, a concentração do fármaco no LCR aproxima-se à do plasma. (De Patamasucon, P., McCracken Jr, G.H., 1973. Antimicrob. Agents Chemother. 3, 270.)
Além disso, em algumas partes do SNC, incluindo a zona
quimiorreceptora do gatilho, a barreira é permeável. Isso permite que a
domperidona, um antiemético antagonista do receptor de dopamina (ver
Capítulos 31 e 41) que não atravessa a barreira hematencefálica, mas que tem acesso à zona quimiorreceptora do gatilho, seja usada para evitar as