Resposta imune inata

Os tecidos epiteliais da mucosa, que estão expostos ao ambiente externo,

secretam constantemente proteínas antibacterianas, como as defensinas, em

conjunto com um tipo de imunoglobulina “para todos os fins”, a (Ig)A, em

uma espécie de estratégia defensiva de prevenção. No entanto, em outros

lugares, a resposta inata é imediatamente ativada depois de uma infecção ou

dano.1

 

RECONHECIMENTO DO PADRÃO

Uma das funções mais importantes de qualquer sistema de segurança é a

habilidade de se estabelecer a identidade. Como um organismo decide se

uma célula ou molécula perdida é um bom cidadão ou um intruso

indesejado e potencialmente perigoso? No caso da resposta inata, isso é

feito por meio de uma rede de receptores de reconhecimento de padrão

(PRR; do inglês, pattern recognition receptors). Esses receptores

reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMP; do

inglês, pathogen-associated molecular patterns), produtos comuns oriundos

de bactérias, fungos, parasitos e vírus que não podem se modificar

prontamente de modo a escapar da detecção. Esses receptores incluem os

acoplados à proteína G, como a família FPR (receptor de formilpeptídio),

que reconhece os peptídios N-formilados característicos de síntese proteica

bacteriana (e também liberados a partir da mitocôndria lesada); e receptores

citoplasmáticos, como os receptores NOD-símiles (nucleotide-binding

oligomerization domain-like receptors) – uma ampla família de proteínas

intracelulares capazes de reconhecer os fragmentos de proteoglicanos

bacterianos, bem como várias outras famílias de moléculas.

Resposta imune inata

 

• A resposta inata ocorre imediatamente após lesão ou infecção. Abrange elementos

vasculares e celulares. Os mediadores gerados pelas células ou a partir do plasma

modi cam e regulam a magnitude da resposta

• Utilizando receptores Toll e outros receptores de reconhecimento, as células-sentinela

existentes nos tecidos do organismo, como macrófagos, mastócitos e células dendríticas,

detectam os padrões moleculares associados a patógenos especí cos. Esse

reconhecimento desencadeia a liberação de citocinas, particularmente a interleucina

(IL)-1 e o fator de necrose tumoral (TNF)-α, bem como várias quimiocinas

• A IL-1 e o TNF-α atuam sobre as células endoteliais venulares pós-capilares locais,

causando:

• Vasodilatação e exsudação de líquido

• Expressão de moléculas de adesão nas superfícies celulares

• O exsudato contém cascatas de enzimas que geram bradicinina (a partir do cininogênio),

além de C5a e C3a (a partir do complemento). A ativação do complemento lisa bactérias

• Os fragmentos C5a e C3a estimulam os mastócitos a liberarem histamina, e esta dilata as

arteríolas locais

• O dano tecidual e as citocinas induzem liberação de prostaglandinas (PG)I 2 e E2

(vasodilatadoras), além de leucotrieno (LT)B4 (uma quimiotaxina)

• As citocinas estimulam a síntese do vasodilatador óxido nítrico, que, por sua vez, aumenta

a permeabilidade vascular

• Ao utilizar moléculas de adesão, os leucócitos rolam, aderem e, por m, migram através

do endotélio vascular ativado, seguindo rumo à localização do patógeno (atraídos por

quimiocinas, IL-8, C5a e LTB4), onde ocorrem fagocitose e destruição bacteriana (killing) do agressor

Entre os PRR mais estudados, estão os receptores Toll-like (ou Toll-

símiles) (TLR: ver Jimenez et al., 2016, para uma revisão recente). O gene

Toll2 foi identificado pela primeira vez na Drosophila, na metade da década

de 1990. Genes análogos logo foram encontrados em vertebrados e

rapidamente estabeleceu-se que, sendo uma família, esses genes tinham a

função primária de detectar componentes altamente conservados nos

patógenos, bem como sinalizar sua presença aos dois ramos do sistema

imunológico.

Os seres humanos têm um repertório de 10 TLR, mas alguns outros

animais têm mais. Estruturalmente, eles são glicoproteínas

transmembranares pertencentes à família de receptores de tirosinoquinase

(ver Capítulo 3). Filogeneticamente, são altamente conservados. Os TLR

são codificados em genes distintos no DNA do hospedeiro, ao contrário dos

receptores de antígenos das células T e B, que se desenvolvem e se alteram

ao longo da vida, dotando cada clone de linfócitos de um receptor

estruturalmente único (ver adiante). A Tabela 7.1 traz uma lista do que, até

o presente, se identificou acerca desses receptores e dos principais produtos

patogênicos reconhecidos. Existem dois tipos principais de TLR,

localizados, respectivamente, na superfície celular e nos endossomos. Em

geral, esse último tipo reconhece RNA/DNA de patógenos (provavelmente

porque são encontrados nos fagossomos), enquanto o outro reconhece

componentes distintos do patógeno, como material da parede celular,

endotoxina etc. Alguns TLR também reconhecem padrões moleculares

associados a danos (DAMP; do inglês, damage associated molecular

patterns), substâncias liberadas quando as células do hospedeiro são

danificadas (p. ex., proteínas de choque térmico), proporcionando, assim,

uma maneira adicional de monitorar danos internos.

É um mistério molecular como uma única família de receptores pode

reconhecer um espectro tão amplo de substâncias químicas diferentes.

Alguns atuam em conjunto (p. ex., TLR 1, 2 e 6), em outros casos,

resolvem o problema recrutando proteínas “acessórias” adicionais que

modulam as suas propriedades de ligação (p. ex., TLR 4). Quando ativados,

os receptores Toll sofrem dimerização e dão início a vias de sinalização

complexas, que, por sua vez, ativam os genes codificadores de proteínas e

os fatores cruciais para o desenvolvimento ou modulação da resposta

inflamatória. Muitos desses fatores são discutidos mais adiante. De forma

notável do ponto de vista farmacológico, o TLR 7 também reconhece certos

compostos antivirais sintéticos, como as imidazolquinolonas. É provável

que a capacidade desses fármacos em provocar a ativação do TLR

fundamente sua eficácia clínica (ver Capítulo 53).

Os TLR estão estrategicamente localizados nas “células-sentinela”, que,

provavelmente, entram mais cedo em contato com os patógenos. As

células-sentinela incluem os macrófagos, os mastócitos e

(fundamentalmente) as células dendríticas, especialmente abundantes na

pele e em outras interfaces exterior-interior, bem como algumas células do

epitélio intestinal que estão expostas a patógenos da comida. Foram

observados defeitos genéticos no sistema TLR. Isso pode levar à

incapacidade para montar uma resposta defensiva efetiva do hospedeiro ou,

por vezes, a uma resposta inflamatória constitutivamente ativa.

Após destacar o modo como os patógenos “não próprios” (non-self) são

detectados pelo sistema imune inato, passaremos à descrição dos eventos

que se seguem ao “disparo do alarme”.

 

Respostas ao padrão de reconhecimento

 

■ Eventos vasculares A interação de um PAMP com TLR desencadeia a resposta das células-

sentinela, produzindo uma gama de polipeptídios pró-inflamatórios

denominados citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF)-α e a

interleucina (IL)-1. A maturação e o processamento da IL-1 (e algumas

outras citocinas) são controlados por inflamossomos, complexos

intracelulares multiproteicos que variam de acordo com o tipo de estímulo

inflamatório. Desse modo, o inflamossomo inicia uma resposta inflamatória

organizada, de forma precisa, apropriada à situação (ver Yang et al., 2015,

para uma visão geral recente).

Seja como consequência direta da lesão tecidual ou no seguimento da

estimulação de citocinas, são liberados também mediadores inflamatórios

de baixo peso molecular (como as prostanglandinas e a histamina). Eles

atuam nas células do endotélio vascular das vênulas pós-capilares,

induzindo a expressão de moléculas de adesão na superfície íntima e

aumento da permeabilidade vascular (que permite que as células do sistema

imunológico passem do sangue para o tecido afetado).

 

Tabela 7.1 Família de receptores Toll-like (TLR) humanos

de reconhecimento de padrões (PRR).

 

Patógeno ou produto

PRR endógeno Ligante Locais de expressão Localização

reconhecido

TLR 2 (em geral com Bactérias (Gm pos) Lipoproteínas Monócitos/macrófagos Superfície

atuação conjunta com

Mycoplasma Ácido lipoteicoico Algumas células

TLR 1, TLR 6 e

possivelmente TLR 10) Parasitos dendrítricas Âncoras GPI

Linfócitos B

Leveduras Carboidratos da parede

celular Mastócitos

Células hospedeiras Proteínas de choque dani cadas térmico

Lipopolissacarídios

Monócitos/macrófagos

Algumas proteínas

Bactérias (Gm neg)

virais Algumas células

TLR 4a Vírus dendrítricas Proteínas de choque

Células hospedeiras térmico Mastócitos dani cadas

Fibrinogênio Epitélio intestinal

Ácido hialurônico

Monócitos/macrófagos

Algumas células

TLR 5 Bactérias Flagelina

dendrítricas

Epitélio intestinal

Células dendítricas

TLR 3 Vírus dsRNA viral

Linfócitos B

ssRNA viral

TLR 7 Vírus Monócitos/macrófagos

Algumas substâncias

sintéticas

Intracelular

(endossomal)

TLR 8 Vírus ssRNA viral Mastócitos

Componente bacteriano

com CpG

TLR 9 Bactérias Linfócitos B

DNA bacteriano

DNA próprio

a Opera em conjunto com MD-2 (antígeno linfocitário 96, uma proteína de ligação a lipopolissacarídios).

CpG DNA, dinucleotídeo CG não metilado; Gm neg/pos, gram-negativo/positivo (bactérias); GPI, proteínas de ancoragem de

glicosilfosfatidilinositol; ssRNA, RNA de cadeia simples; dsRNA, RNA de cadeia dupla.

 

Os leucócitos aderem às células endoteliais por meio de interações das

suas integrinas de superfície com as moléculas de adesão presentes nas

células endoteliais, e essa interação possibilita seu fluxo através da

microcirculação. Os leucócitos estão, assim, capacitados para migrar para

fora dos vasos, atraídos pelas quimiotaxinas produzidas pelos próprios

microrganismos ou como resultado de sua interação com os tecidos. As

quimiocinas polipeptídicas liberadas durante a ativação dos TLR

desempenham importante papel nesse evento (as citocinas e quimiocinas

são consideradas separadamente no Capítulo 19).

Os eventos vasculares iniciais incluem a dilatação de pe-quenas

arteríolas, com consequente aumento do fluxo sanguíneo. Em seguida, o

fluxo sanguíneo é retardado (ocorrendo, por fim, estase), e há aumento da

permeabilidade das vênulas pós-capilares, permitindo a exsudação de

líquidos. Essa vasodilatação é induzida por mediadores, incluindo

histamina, prostaglandina (PG)E e PGI (prostaciclina), liberados pelas 2 2 células lesionadas, sendo que alguns atuam em conjunto com as citocinas, a

fim de aumentar a permeabilidade vascular.

O exsudato resultante contém componentes para quatro cascatas

enzimáticas proteolíticas: o sistema do complemento, o sistema da

coagulação, o sistema fibrinolítico e o sistema de cininas (Figura 7.1). Os

componentes dessas cascatas são proteases inativas que são ativadas por

clivagem, de tal modo que cada componente ativado ativa o componente

seguinte da cascata.

 

▼ O sistema do complemento é constituído de nove elementos

principais, denominados C1 a C9. A ativação da cascata é iniciada por

substâncias derivadas de microrganismos, como paredes de células de

levedura ou endotoxinas. Essa via de ativação é denominada via

alternativa (ver Figura 7.1), em oposição à via clássica, que é discutida

mais adiante. Um dos principais eventos é a quebra enzimática de C3,

dando origem a vários peptídios. Um desses peptídios, C3a

(denominado anafilatoxina), estimula os mastócitos a secretarem mais

mediadores químicos e também pode estimular diretamente a

musculatura lisa. O peptídio C3b (chamado opsonina) fixa-se à

superfície dos microrganismos e facilita sua ingestão pelos fagócitos. O

peptídio C5a, gerado enzimaticamente a partir de C5, também induz a

liberação de mediadores a partir de mastócitos e exerce potente ação

quimiotáxica e ativadora sobre os leucócitos.

Os componentes finais da sequência, que são os mediadores derivados

do complemento (C5 a C9), coalescem para formar um complexo de

ataque à membrana. Este pode se ligar a certas membranas bacterianas

e provocam sua lise. O complemento, portanto, pode mediar a

destruição de bactérias invasoras ou lesionar parasitos pluricelulares,

embora, às vezes, cause lesão ao próprio hospedeiro. As principais

enzimas das cascatas da coagulação e fibrinolítica, trombina e plasmina,

respectivamente, também são capazes de ativar a cascata ao promover

hidrólise de C3, como fazem as enzimas liberadas pelos leucócitos.

O sistema de coagulação e o sistema fibrinolítico são descritos no

Capítulo 25. O fator XII é ativado em XIIa (p. ex., pelo colágeno), e a

fibrina, produto final depositado durante a interação hospedeiro-

patógeno, também serve para limitar a extensão da infecção. A trombina

está adicionalmente envolvida na ativação do sistema das cininas (ver

Figura 7.1) e, de maneira indireta, do sistema fibrinolítico (ver Capítulo

25).

O sistema das cininas é outra cascata de enzimas importante na

inflamação. Diversos mediadores pró-inflamatórios e pró-álgicos são

gerados nesse sistema, em particular a bradicinina (ver Figura 7.1).

 

Finalmente, o exsudato drena através dos vasos linfáticos para linfonodos

locais ou tecido linfoide, onde os produtos do microrganismo invasor

desencadeiam a fase adaptativa da resposta.

 

Figura 7.1 Quatro cascatas enzimáticas são ativadas quando o plasma extravasa

para dentro dos tecidos em decorrência da aumentada permeabilidade vascular na

inflamação. Os fatores causadores de exsudação estão representados na Figura 7.2. Os mediadores gerados são indicados nos retângulos com borda vermelha. Os componentes do complemento são indicados como C1, C2 etc. A plasmina, quando se forma, tende a aumentar a formação de cininas e a inibir a cascata de coagulação. XIIa, fator XIIa, ver texto. (Adaptada de Dale, M.M., Foreman, J.C., Fan, T-P. (eds), 1994. Textbook of Immunopharmacology. 3rd ed. Blackwell Scientific, Oxford.)

 

■ Eventos celulares

Entre as células envolvidas na inflamação, algumas (p. ex., células

endoteliais vasculares, mastócitos, células dendríticas e macrófagos

teciduais) estão presentes nos tecidos normais, enquanto outras são células

ativamente móveis (p. ex., leucócitos) e ganham acesso a partir do sangue

circulante.

Leucócitos polimorfonucleares

Os neutrófilos polimorfonucleares, as “tropas de choque” da inflamação,

são os primeiros leucócitos do sangue a entrarem no tecido inflamado ou

danificado (Figura 7.2). O processo todo é coreografado com habilidade:

sob observação direta, é possível ver os neutrófilos inicialmente rolando ao

longo do endotélio ativado; em seguida, a ele aderem e, por fim, migram

para fora do vaso sanguíneo, entrando no espaço extravascular. Esse

processo é regulado pela ativação sucessiva de diferentes famílias de

moléculas de adesão (selectinas, moléculas de adesão intercelular [ICAM;

do inglês, intercellular adhesion molecules] e integrinas) no endotélio

inflamado, as quais se ancoram nos respectivos contraligantes no

neutrófilo, capturando-o à medida que rola pela superfície, estabilizando

sua interação com as células endoteliais e capacitando-o a migrar para fora

do vaso (através do uso de outra molécula de adesão denominada PECAM

[do inglês, platelet endothelium adhesion molecule]). O neutrófilo, então, é

atraído até o patógeno invasor pela ação de substâncias químicas

denominadas quimiotaxinas, algumas das quais (como o tripeptídio formil-

Met-Leu-Fen) são liberadas pelo microrganismo, enquanto outras, como a

C5a, são produzidas localmente ou, em alguns casos, liberadas (p. ex., quimiocinas, entre as quais a IL-8) por células próximas, como os

macrófagos.

Os neutrófilos são capazes de internalizar, matar e digerir os

microrganismos. Assim como os eosinófilos, contêm receptores de

superfície para C3b, que atua como uma opsonina, estabelecendo uma

ligação entre o neutrófilo e a bactéria invasora (uma ligação ainda mais

eficaz pode ser construída por intermédio de anticorpos). Os neutrófilos

matam microrganismos internalizando-os em vacúolos internos. Uma

enzima NADPH oxidase na superfície dos leucócitos regula o transporte de

íons de tal forma que o pH do vacúolo normalmente ácido é aumentado,

podendo ocorrer uma digestão enzimática otimizada do organismo por

proteases neutras. Os radicais de oxigênio tóxicos também são produzidos

por essa enzima, mas acredita-se agora que estes sejam menos importantes

na morte microbiana (Segal, 2016). No entanto, se o neutrófilo for

indevidamente ativado, essas armas bioquímicas podem ser usadas de modo

inadvertido nos tecidos do hospedeiro, causando danos. Quando os

neutrófilos esgotam o seu potencial, sofrem apoptose e são eliminados por

macrófagos fagocíticos. É essa massa de neutrófilos vivos e apoptóticos que

constitui o “pus”.

Mastócitos

Por ser uma importante “célula-sentinela” que expressa TLR, o mastócito

também possui receptores de superfície para IgE e para as anafilatoxinas

C3a e C5a. Os ligantes desses receptores desencadeiam a liberação de

mediadores, assim como o faz um dano físico direto. Uma das principais

substâncias liberadas é a histamina; outros mediadores incluem heparina,

leucotrienos, PGD2, fator ativador de plaquetas (PAF), fator de crescimento de nervos e algumas interleucinas e proteases. Os mastócitos, em raras

ocasiões, contêm pequenas quantidades de citocinas pré-formadas, as quais podem ser instantaneamente liberadas (por exocitose mediada por Ca2+, ver

Capítulo 4) ao serem estimuladas. Isso os torna extremamente eficazes

como agentes desencadeadores da resposta inflamatória.

 

Figura 7.2 Diagrama simplificado dos eventos que culminam na migração dos

leucócitos polimorfonucleares (PMN) em uma reação inflamatória aguda local. Em resposta à ativação dos receptores de reconhecimento de padrões, os macrófagos teciduais liberam as citocinas pró-inflamatórias interleucina (IL)-1 e o fator de necrose tumoral (TNF)-α. As citocinas atuam nas células endoteliais das vênulas pós-capilares, provocando a exsudação de fluidos e a expressão de fatores de adesão que reconhecem contraligantes nos neutrófilos veiculados pelo sangue. Os neutrófilos livres na circulação sanguínea são inicialmente “capturados” por seletinas nas células endoteliais ativadas. Em seguida, rolam ao longo do endotélio até serem aprisionados pela ação das integrinas e aderirem à parede do vaso. As células ativadas, em seguida, se arrastam ao longo do endotélio até encontrarem um lugar apropriado para a transmigração. Em pequena parte dos casos, os neutrófilos conseguem se mover mesmo através das células endoteliais (transmigração transcelular), mas eles principalmente migram através das junções entre as células endoteliais (transmigração paracelular). Depois são recrutadas mais moléculas de adesão para guiar a célula pelos espaços. As células migratórias também necessitam migrar através dos espaços da camada de pericitos (células contráteis) que circundam as vênulas, e da membrana basal (constituída por tecido conjuntivo). Gradientes quimiotáticos, formados pela liberação de substâncias do patógeno, guiam a célula até seu alvo, onde esta pode matar ou fagocitar o invasor. De forma característica, os neutrófilos morrem depois desse evento e, nesse caso, entram em apoptose e são fagocitados pelos macrófagos, terminando o evento da inflamação. Detalhe: fotomicrografia da microcirculação normal e não inflamada do mesentério do rato (imagem à esquerda) e após um período de inflamação (imagem à direita). As setas indicam os neutrófilos aderindo ao epitélio, bem como alguns que já transmigraram. (Diagrama modificado de Nourshargh et al., 2010. Imagem cortesia de Drs. S. Yazid, G. Leoni e D. Cooper.)

 

Monócitos/macrófagos

Os monócitos seguem os polimorfos para dentro das lesões inflamatórias

depois de um atraso temporal (por vezes, até de várias horas). A adesão ao

endotélio e a migração pelo tecido seguem um padrão similar de ligação de

molécula adesiva ao observado com os neutrófilos, embora a quimiotaxia

dos monócitos envolva quimiocinas adicionais, como MCP-13 (que, de

forma suficientemente razoável, significa monocyte chemoattractant

protein-1 [proteína quimiotáxica para monócitos-1]) e RANTES (que, de

forma bastante injustificada, representa regulated on activation normal T

cell expressed and secreted [regulada sob ativação e expressa e secretada

pela célula T normal]: aqui a nomenclatura imunológica se superou!).

Uma vez nos tecidos, os monócitos sanguíneos se diferenciam em

macrófagos.4 A célula recém-diferenciada pode adquirir um fenótipo M1 ou

M2, dependendo dos tipos de citocinas que secreta. Em geral, o fenótipo

M1 é considerado pró-inflamatório, enquanto o fenótipo M2 provavelmente

está mais envolvido na reparação e na cura dos tecidos (embora essa

distinção simplista seja atualmente objeto de debate: ver Martinez e

Gordon, 2014). Os macrófagos têm, de fato, uma notável gama de capacidades, sendo não só muito versáteis em suas funções, como também

os melhores em muitas delas.

A ativação dos TLR monócitos/macrófagos estimula a síntese e a

liberação de quimiocinas e outras citocinas que atuam sobre as células

endoteliais vasculares, atraem outros leucócitos para o local e produzem as

manifestações sistêmicas da resposta inflamatória, como a febre (muitos

desses mediadores inflamatórios têm propriedades pirogênicas). Os

macrófagos internalizam debris teciduais e células mortas, bem como

fagocitam e destroem a maioria (mas infelizmente nem todos) dos

microrganismos. Os macrófagos também desempenham importante papel

na apresentação de antígenos. Quando estimulados por glicocorticoides, os

macrófagos também secretam anexina-1 (um potente polipeptídio anti-

inflamatório; ver Capítulo 34), que controla o desenvolvimento da reação

inflamatória local, ajudando a limitar qualquer dano colateral.

Células dendríticas

Estas células estão presentes em numerosos tecidos, especialmente

auxiliando barreiras funcionais (p. ex., a pele, onde, às vezes, são referidas

como células de Langerhans, em homenagem a seu descobridor). Trata-se

de uma “célula-sentinela” importante, capaz de detectar a presença de

patógenos e, ao ser assim ativada, migrar para os tecidos linfoides, onde

desempenha papel crucial na apresentação de antígenos.

Eosinófilos

Essas células apresentam capacidades semelhantes às do neutrófilo, mas,

assim como os mastócitos, também são “armadas” com uma bateria de

substâncias armazenadas em seus grânulos. Estes, ao serem liberados,

matam os parasitos pluricelulares (p. ex., helmintos). Tais substâncias

incluem a proteína catiônica eosinofílica, uma enzima peroxidase, a proteína básica principal eosinofílica e uma neurotoxina. O eosinófilo é

considerado por muitos uma célula de importância fundamental na

patogênese da fase tardia da asma, onde se sugere que as proteínas

granulares secretadas causem lesão do epitélio bronquiolar (ver Figura

29.4).

Basófilos

Em diversos aspectos, os basófilos se parecem com os mastócitos. Exceto

em algumas doenças inflamatórias, como as infecções virais e as doenças

mieloproliferativas, o conteúdo de basófilos nos tecidos é normalmente

desprezível, sendo que, no indivíduo sadio, essas células correspondem a

apenas < 0,1% dos leucócitos circulantes.

Células endoteliais vasculares

Atualmente, sabe-se que as células do endotélio vascular (ver Capítulos 23

e 24), originalmente consideradas células de revestimento passivas, têm

participação ativa na inflamação. As células endoteliais das pequenas

arteríolas secretam óxido nítrico (NO), promovendo o relaxamento da

musculatura lisa subjacente (ver Capítulo 21), vasodilatação e aumento do

aporte de plasma e células sanguíneas para a área inflamada. As células

endoteliais das vênulas pós-capilares regulam a exsudação de plasma e,

assim, o aporte de mediadores derivados do plasma (Figura 7.1). As células

endoteliais vasculares expressam diversas moléculas de adesão (moléculas

das famílias ICAM e selectinas; Figura 7.2), bem como uma variedade de

receptores, entre os quais aqueles para histamina, acetilcolina e IL-1. Além

do NO, essas células sintetizam e liberam os agentes vasodilatadores PGI2 e

PGE2, o vasoconstritor endotelina, o ativador de plasminogênio, o PAF e diversas citocinas. As células endoteliais também participam da angiogênese que ocorre na fase de resolução da inflamação, durante a

inflamação crônica e no câncer (ver Capítulos 6, 7 e 57).

Plaquetas

As plaquetas estão envolvidas principalmente na coagulação e nos

fenômenos trombóticos (ver Capítulo 25), mas também tomam parte na

inflamação. Contêm receptores de baixa afinidade para IgE, e podem

contribuir para a ocorrência da primeira fase da asma alérgica (ver Figura

29.1). Além de gerarem tromboxano (TX)A 2 e PAF, são capazes de produzir radicais livres e proteínas catiônicas pró-inflamatórias. O fator de

crescimento derivado de plaquetas contribui para os processos de reparo

que se seguem às respostas inflamatórias ou às lesões nos vasos sanguíneos.

Células natural killer

As células natural killer (NK) constituem um tipo de linfócito

especializado. Em uma inversão incomum do conceito de receptor, as

células NK matam seus alvos (p. ex., células infectadas por vírus ou células

tumorais) que não contêm ligantes para seus próprios receptores inibitórios.

Tais ligantes são conhecidos como moléculas do complexo de

histocompatibilidade principal (MHC; do inglês, major histocompatibility

complex), e quaisquer células em que tais moléculas estejam ausentes

tornam-se alvo do ataque das células NK. Essa estratégia é às vezes

chamada de “estratégia da mamãe peru”.5 As proteínas do MHC são

expressas na superfície da maioria das células do hospedeiro e, em termos

simples, são específicas para cada indivíduo. Desse modo, ao reconhecê-las,

as células NK conseguem evitar lesar às células do seu hospedeiro. As

células NK apresentam outras funções: são equipadas com receptores para

Fc e, na presença de anticorpos dirigidos contra uma célula-alvo, podem

matar essa célula por citotoxicidade dependente de anticorpos.