Rang e Dale: Farmacologia
Benzodiazepínicos
mostram comprometimento até mesmo durante o tratamento por longo
tempo. Outros efeitos adversos que podem ocorrer com dosagem clínica
incluem anemia megaloblástica (semelhante à causada pela fenitoína),
reações leves de hipersensibilidade e osteomalacia. Assim como outros
barbitúricos, não pode ser usado em pacientes com porfiria (ver Capítulo
12). Na superdosagem, o fenobarbital deprime as funções do tronco
encefálico, produzindo coma e falência respiratória e circulatória, tal como
todos os barbitúricos.
BENZODIAZEPÍNICOS
Os benzodiazepínicos podem ser utilizados para o tratamento tanto de convulsões agudas, especialmente em crianças – midazolam administrado por
via bucal ou diazepam administrado por via retal – quanto para o estado de mal epiléptico (afecção potencialmente fatal, na qual ocorrem crises epilépticas
quase sem interrupção) para o qual agentes como o lorazepam, diazepam ou clonazepam são administrados de forma intravenosa. A vantagem no estado
de mal epiléptico é que atua muito rapidamente em comparação com outros
antiepilépticos. Com a maioria dos benzodiazepínicos (ver Capítulo 45), o efeito sedativo é pronunciado demais para que seja utilizado na terapia
antiepiléptica de manutenção, e ocorre o desenvolvimento de tolerância após 1 a 6 meses. O clonazepam é único entre os benzodiazepínicos em que, em
adição à sua atuação sobre o receptor GABA A, ele também inibe os canais de cálcio do tipo T. Tanto ele quanto o composto relacionado clobazam são
considerados relativamente seletivos como antiepilépticos. A sedação é o principal efeito adverso desses compostos, e um problema adicional pode ser a
síndrome de abstinência, que resulta em exacerbação das crises convulsivas se o fármaco for interrompido abruptamente.
ANTIEPILÉPTICOS MAIS MODERNOS
Vigabatrina A vigabatrina, o primeiro “fármaco planejado” no campo da epilepsia, é um análogo com substituição vinil do GABA que foi elaborado como inibidor irreversível da enzima GABA transaminase que metaboliza o GABA. Em
estudos com animais, vigabatrina aumenta o conteúdo de GABA do cérebro e também aumenta a liberação de GABA provocada por estimulação, o que
significa que a inibição da GABA transaminase pode elevar o compartimento liberável de GABA e aumentar efetivamente a transmissão inibitória. Nos
seres humanos, vigabatrina aumenta o conteúdo de GABA no líquido cerebrospinal. Embora sua meia-vida plasmática seja curta, produz efeito
prolongado porque a enzima é bloqueada irreversivelmente, e pode ser administrada por via oral, 1 vez/dia.
A autorização da vigabatrina está restrita aos pacientes com epilepsia resistente que não responderam a outras combinações adequadas de fármacos
ou as toleraram. Uma grande desvantagem da vigabatrina é o desenvolvimento de defeitos visuais periféricos em uma porcentagem dos pacientes com a terapia a longo prazo, necessitando, assim, de exames de acompanhamento
sistemáticos dos campos visuais em intervalos regulares. Vigabatrina pode causar depressão e, ocasionalmente, alterações psicóticas e alucinações em
uma minoria dos pacientes.
Lamotrigina
Lamotrigina, embora sem relação química, assemelha-se à fenitoína e à carbamazepina em seus efeitos farmacológicos, mas parece que, apesar de seu
mecanismo de ação semelhante, tem perfil terapêutico mais amplo que os fármacos mais antigos, com eficácia significativa contra crises de ausência
(também é usada para tratar alterações psiquiátricas não relacionadas). Seus principais efeitos adversos são náuseas, tontura e ataxia, além de reações de
hipersensibilidade (principalmente erupções leves, mas ocasionalmente mais intensas). Sua meia-vida plasmática é de cerca de 24 horas, sem anomalias farmacocinéticas em particular, e a administração é por via oral.
Felbamato
Felbamato é um análogo de um ansiolítico obsoleto, o meprobamato. É ativo
em muitos modelos de crises em animais e tem espectro clínico mais amplo que os antiepilépticos mais antigos, mas seu mecanismo de ação no nível
celular é incerto. Seus efeitos adversos agudos são leves, principalmente náuseas, irritabilidade e insônia, mas ocasionalmente causa reações intensas, resultando em anemia aplásica ou hepatite. Por essa razão, seu uso
recomendado limita-se a uma forma de epilepsia intratável (p. ex., em crianças com síndrome de Lennox-Gastaut), não responsiva a outros fármacos. Sua
meia-vida plasmática é de cerca de 24 horas e pode aumentar a concentração plasmática de outros antiepilépticos administrados concomitantemente.
Gabapentina e pregabalina
Gabapentina e pregabalina são eficazes nas crises parciais. Os efeitos adversos
(sonolência, cefaleias, fadiga, vertigens e ganho de peso) são menos intensos do que com muitos antiepilépticos. A absorção da gabapentina no intestino
depende do sistema transportador de aminoácidos e mostra propriedade de saturabilidade, que significa que elevar a dose não aumenta proporcionalmente
a quantidade absorvida. Sua meia-vida plasmática é de cerca de 6 horas, exigindo posologia de 2 a 3 vezes/dia. Pregabalina é mais rapidamente
absorvida no intestino e tem meia-vida mais longa (6 a 12 horas). Como esses fármacos são excretados inalterados na urina, eles devem ser usados com cuidado em pacientes cuja função renal esteja alterada. Ambos os fármacos são
também usados como analgésicos para tratar a dor neuropática (ver Capítulo
43) e como ansiolíticos no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada
(ver Capítulo 45). Recentemente, tornaram-se fármacos de uso abusivo especialmente populares entre utilizadores de heroína e podem contribuir para
as mortes por superdosagem de opioides (ver Capítulo 50).
Tiagabina
Tiagabina é um análogo do GABA capaz de penetrar na barreira
hematencefálica. Apresenta meia-vida plasmática curta, sendo principalmente utilizado como terapia adjuvante nas crises parciais. Seus principais efeitos
adversos são sonolência e confusão, vertigens, fadiga, agitação e tremor.
Topiramato
Topiramato é um fármaco que aparenta fazer um pouco de tudo, bloqueando canais de sódio e potássio, potencializando a ação do GABA, bloqueando os
receptores AMPA e, em boa medida, inibindo fracamente a anidrase carbônica. A sua efetividade clínica assemelha-se à da fenitoína, e alega-se que ele produza menos efeitos adversos graves, além de ser desprovido das
propriedades farmacocinéticas que causam problemas com a fenitoína. Atualmente, é utilizado principalmente como terapia adjuvante nos casos
refratários de crises parciais e generalizadas.
Levetiracetam
Levetiracetam foi desenvolvido como análogo do piracetam, fármaco desenvolvido para melhorar a função cognitiva e que se descobriu, por
acidente, ter atividade antiepiléptica em modelos animais. Incomumente, não apresenta atividade em modelos convencionais como os testes do choque
elétrico e do PTZ, mas é eficaz no modelo audiogênico e da excitação (p. 582). O levetiracetam é eliminado inalterado na urina. Os efeitos adversos comuns
incluem cefaleias, inflamação do nariz e garganta, sonolência, vômitos e irritabilidade. Brivaracetam é semelhante ao levetiracetam.
Zonisamida Zonisamida é um composto sulfonamídico originalmente desenvolvido para ser antibacteriano e que mostrou, acidentalmente, ter propriedades antiepilépticas. É livre de efeitos adversos maiores, embora cause sonolência, e
apresenta interação séria com outros fármacos. Tende a suprimir o apetite e causar perda de peso e, algumas vezes, é usado com esta finalidade.
Zonisamida tem meia-vida plasmática longa, de 60 a 80 horas, sendo parcialmente eliminada inalterada e parcialmente convertida em metabólito
glicuronídico. Está licenciada para uso como tratamento adjunto nas crises parciais e generalizadas, porém deve ser eficaz como monoterapia.
Rufinamida
Rufinamida é um derivado de triazol estruturalmente não relacionado com
outros fármacos antiepilépticos. Está licenciada para o tratamento da síndrome de Lennox-Gastaut e pode também ser eficaz em crises parciais. Apresenta
baixa ligação às proteínas plasmáticas e não é metabolizada pelas enzimas CYP.
Perampanel
Perampanel é efetivo nas crises parciais refratárias. Os efeitos adversos
incluem vertigens, sedação, fadiga, irritabilidade, ganho de peso e perda da coordenação motora. Existe risco de sérios problemas psiquiátricos em alguns
indivíduos (pensamentos violentos, até mesmo homicidas, e comportamento ameaçador).
Lacosamida
Utiliza-se lacosamida para tratar as crises parciais. Os efeitos adversos incluem
náuseas, vertigens, sedação e fadiga. Produz alívio da dor derivada da neuropatia diabética.
Estiripentol Estiripentol apresenta alguma eficácia como terapia adjunta em crianças. Aumenta a liberação de GABA e prolonga os eventos sinápticos mediados por GABA de maneira semelhante ao fenobarbital. Também inibe a lactato