Rang e Dale: Farmacologia
Ação de células e citocinas
• Reciclagem dos minerais ósseos – particularmente, cálcio e fosfato
• Ações de vários hormônios: o paratormônio (PTH), a família da
vitamina D, os estrógenos, o hormônio de crescimento, os esteroides, a
calcitonina e várias citocinas.
Dieta, fármacos e fatores físicos (exercício, sobrecarga) também afetam a
remodelação. A perda óssea – de 0,5 a 1% por ano – começa por volta dos
35 a 40 anos de idade em ambos os sexos e aumenta até 10 vezes durante a
menopausa, nas mulheres, ou com a castração no homem, e então,
gradualmente, estabiliza-se a 1 a 3% por ano. A perda óssea durante a
menopausa ocorre pelo aumento da atividade dos osteoclastos e afeta
principalmente o osso trabecular; a perda óssea posterior, em ambos os
sexos, com aumento da idade, se deve à diminuição do número de
osteoblastos e afeta principalmente o osso cortical.
AÇÃO DE CÉLULAS E CITOCINAS
Um ciclo de remodelação inicia-se com o recrutamento de precursores de
osteoclastos, seguido pela indução da diferenciação por meio das citocinas
nesses osteoclastos para se tornarem osteoclastos maduros multinucleados
(ver Figura 37.1). Os osteoclastos aderem a uma zona de osso trabecular,
deixando no local de contato uma borda irregularmente escavada. Eles se
movem pelo osso escavando depressões pela secreção de íons hidrogênio e
de enzimas proteolíticas, principalmente a catepsina K. Esse processo
gradualmente libera citocinas, como o fator de crescimento semelhante à
insulina-1 (IGF-1; do inglês, insulin-like growth factor-1) e o fator
transformador do crescimento beta (TGF-β; do inglês, transforming growth
factor-β), que ficam “presas” no osteoide (ver Figura 37.1); estas, por sua
vez, recrutam e ativam conjuntos sucessivos de osteoblastos que são
estimulados a se desenvolver a partir de células precursoras e ficam
aguardando o “chamado” para exercer sua função (ver Figura 37.1). Os
osteoblastos invadem o local, sintetizando e secretando o osteoide, e
secretando IGF-1 e TGF-β (que ficam presos no osteoide; ver
anteriormente). Alguns osteoblastos tornam-se embutidos no osteoide,
formando osteócitos; outros interagem com os precursores dos osteoclastos
e os ativam – e retornamos ao início do ciclo.
Figura 37.1 Ciclo de remodelação óssea e ação dos hormônios, citocinas e
fármacos. Osso trabecular quiescente: as citocinas, como fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e fator de crescimento transformador (TGF)-β, mostradas como pontos, estão incrustadas na matriz óssea. São mostradas a reabsorção óssea e a formação óssea. Os bifosfonatos (BP) administrados são ingeridos pelos osteoclastos (OC) quando o osso é reabsorvido (não apresentado). IL, interleucina; OB, osteoblastos; PTH, paratormônio.
Figura 37.2 Esquema do papel dos osteoblastos e das citocinas na diferenciação e
ativação dos osteoclastos e a ação dos fármacos a esse nível. O osteoblasto é estimulado de forma a apresentar um ligante de superfície, o ligante RANK (RANKL). O RANKL interage com um receptor no osteoclasto – um receptor de diferenciação e ativação do osteoclasto, denominado RANK (receptor ativador do fator nuclear B), que provoca a diferenciação e a ativação dos osteoclastos progenitores em osteoclastos maduros. Os bifosfonatos inibem a reabsorção óssea pelos osteoclastos. Os anticorpos anti-RANKL (p. ex., denosumabe) ligam o RANKL e previnem a interação RANK-RANKL. A esclerostina inibe a proliferação de osteoblastos e estimula a secreção de RANKL. Os fármacos utilizados clinicamente estão em boxes de borda vermelha. IL, interleucina; M-CSF, fator estimulante de colônias de macrófagos; OPG, osteoprotegenina; PTH, paratormônio.
Figura 37.3 2+ Principais fatores envolvidos na manutenção da concentração de Ca
no plasma e a ação de fármacos. O receptor de cálcio nas células da paratireoide é um receptor acoplado à proteína G. A calcitonina endógena, secretada pela tireoide, inibe a mobilização do Ca2+ a partir do osso e diminui a sua reabsorção nos rins, reduzindo então o Ca2+ sanguíneo. CaSR, receptor sensível ao cálcio; PTH, paratormônio.
Outras citocinas envolvidas na remodelação óssea, diferentes do IGF-1
e TGF-β, incluem outros membros da família do TGF-β, como as proteínas
morfogênicas ósseas (BMP; do inglês, bone morphogenic proteins), várias
interleucinas, vários hormônios e membros da família do fator de necrose
tumoral (TNF; do inglês, tumour necrosis factor). Um membro dessa última
família – um ligante para receptor nas células precursoras de osteoclastos –
é de grande importância. Embora a terminologia biológica ainda enfrente
problemas nesse caso, o receptor é denominado RANK (do inglês, receptor
activator of nuclear factor kappa β [NF-κB]), que significa ativador do receptor do fator nuclear kappa β, NF-κB sendo o principal fator de