Rang e Dale: Farmacologia
Considerações finais
Outros mediadores
Óxido nítrico (ver Capítulo 21)
• A óxido nítrico sintase neuronal (nNOS) está presente em muitos neurônios do SNC, e a
produção de NO é incrementada por mecanismos (p. ex., ação transmissora) que
aumentam o Ca2+ intracelular
• O NO afeta a função neuronal, aumentando a formação de GMPc, produzindo tanto efeitos
inibitórios quanto excitatórios nos neurônios
• Em grandes quantidades, o NO forma o peroxinitrito, que contribui para a neurotoxicidade
• A inibição da nNOS reduz a potencialização a longo prazo e a depressão a longo prazo,
provavelmente por causa das funções do NO como um mensageiro retrógrado. A inibição
da nNOS também protege contra a lesão cerebral isquêmica nos modelos animais
• O monóxido de carbono e o sulfeto de hidrogênio também podem ser mediadores neurais.
Mediadores lipídicos
• O ácido araquidônico é produzido nos neurônios por hidrólise dos fosfolipídios mediada
por receptor. Ele é convertido em vários eicosanoides e em endocanabinoides
• O próprio ácido araquidônico, bem como seus produtos ativos, pode produzir efeitos
rápidos e lentos pela regulação dos canais iônicos e pelas cascatas das proteinoquinases.
Esses efeitos podem ocorrer na célula doadora ou nas células e terminais nervosos
adjacentes
• A anandamida e o 2-araquidonoilglicerol são ativadores endógenos dos receptores
canabinoides CB 1 e CB2 (ver Capítulo 20) e também receptor TRPV1 (ver Capítulo 43).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Nos últimos dois capítulos, tomamos um caminho longo e tortuoso por
meio do encéfalo e de sua química, com duas questões em mente: quais mediadores e quais receptores desempenham um papel-chave nas funções
cerebrais? Como a informação se relaciona com fármacos existentes e
futuros que visem corrigir disfunções? Por meio de um grande exército de
pesquisadores, empregando um arsenal de técnicas modernas e poderosas,
as respostas a essas questões estão sendo lentamente alcançadas. A
disposição dos alvos potenciais no SNC – compreendendo múltiplos
subtipos de receptores, muitos com a complexidade adicional das
montagens heteroméricas, das variantes divididas etc., em conjunto com os
mecanismos reguladores que controlam sua expressão e sua localização –
continua a crescer em complexidade. A especulação sobre o melhor alvo a
apontar para melhorar o efeito de alguma disfunção cerebral em particular,
tal como o acidente vascular encefálico ou a esquizofrenia, tornou-se menos
focalizada, ainda que mais bem informada que há duas décadas. Nos
capítulos que se seguem nesta seção, descobriremos que a maioria dos
sucessos terapêuticos veio de descobertas ocasionais, que foram seguidas
empiricamente; poucas seguiram a rota lógica baseada em algum
mecanismo para o sucesso. A visão otimista é que isso está mudando e que
as futuras descobertas terapêuticas dependerão menos de sorte e mais da
lógica molecular. No entanto, a revolução chega lentamente. Um dos
problemas-chave, talvez, é que o encéfalo coloca células, organelas e
moléculas exatamente onde são necessárias e usa as mesmas moléculas para
realizar diferentes funções em diferentes localizações. Os cientistas
descobridores de fármacos estão ficando exímios em imaginar ligantes
específicos para as moléculas (ver Capítulo 60), porém não há sistemas de
liberação capazes de levá-los a regiões cerebrais anatomicamente
macroscópicas, muito menos a células e a estruturas subcelulares
específicas.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Referências gerais
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Outros mensageiros
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regulation and clinical implications. Nitric Oxide 20, 223–230.
____________
1 São, se assim preferirem, vozes que nos fazem ficar alegres ou tristes,
sonolentos ou alertas, cautelosos ou aventureiros, enérgicos ou preguiçosos,
embora não saibamos exatamente o porquê – muito semelhante ao que se
passa nas doenças mentais.
2 O receptor α foi posteriormente encontrado como sendo idêntico ao
1C
receptor α . 1A
3 Não existe receptor 5-HT . O receptor 5-HT original foi reclassificado
1C 1C
como 5-HT . 2C
4 Ver Khahk e Henderson (2000) para uma descrição sobre como os canais
ativados por ligantes seletivos para cátions pré-sinápticos podem, sob
diferentes circunstâncias, facilitar ou aumentar a liberação do
neurotransmissor.
5 Infelizmente, a nomenclatura dos receptores P2Y foi desenvolvida de uma
forma um pouco aleatória. Há fortes evidências da existência dos receptores
P2Y e , mas não de outros. 1,2,4,6,11,12,13 14
6 Os leitores podem se recordar da trágica fase I do ensaio clínico de um
inibidor FAAH, BIA 10-2474, que causou lesões súbitas e graves no SNC e
resultou em morte cerebral de um indivíduo e em lesão cerebral permanente
em quatro outros. Nessas circunstâncias, os efeitos adversos se deveram a
ações do fármaco em outras lipases.
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