Rang e Dale: Farmacologia
Alteração em receptores
antimicrobianos ou antineoplásicos (ver Capítulos 51 e 57). Muitos
mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno. Eles
incluem:
• Alteração em receptores
• Translocação de receptores
• Depleção de mediadores
• Aumento da degradação metabólica do fármaco
• Adaptação fisiológica
• Extrusão ativa do fármaco das células (relevante principalmente na
quimioterapia antineoplásica; ver Capítulo 57).
ALTERAÇÃO EM RECEPTORES
Entre os receptores diretamente acoplados a canais iônicos (ver Capítulo 3),
com frequência, a dessensibilização é rápida e pronunciada. Na junção
neuromuscular (Figura 2.13A), o estado dessensibilizado é causado por uma
alteração conformacional do receptor, que produz estreita ligação da
molécula do agonista com o receptor, sem que ocorra abertura do canal
iônico. A fosforilação de regiões intracelulares da proteína receptora
consiste em um mecanismo secundário, mais lento, por meio do qual os
canais iônicos se tornam dessensibilizados.
A maioria dos receptores acoplados à proteína G (ver Capítulo 3)
também apresenta dessensibilização (Figura 2.13B). A fosforilação do
receptor interfere em sua capacidade de ativar as cascatas dos segundos
mensageiros, embora o receptor ainda seja capaz de se ligar à molécula do
agonista. Os mecanismos moleculares desse “desacoplamento” são
descritos adiante, no Capítulo 3. Em geral, esse tipo de dessensibilização leva de segundos a minutos para se desenvolver, recuperando-se quando o
agonista é removido.
É possível perceber que o modelo dos dois estados em sua forma
simples, anteriormente discutido, necessita ser reelaborado para incorporar
os estados dessensibilizados do receptor.
Figura 2.13 Dois tipos de dessensibilização de receptores. A. Acetilcolina (ACh) em placa terminal motora de rã. Despolarizações breves (deflexões para cima) são produzidas por pulsos curtos de ACh liberada de uma micropipeta. Um pulso longo (linha horizontal) faz com que a resposta decline por um período de cerca de 20 s por causa da dessensibilização, e a recuperação ocorre em um período semelhante. B. Receptores β-adrenérgicos de células de glioma de ratos em cultura de tecido. Adicionou-se isoprenalina (1 mol/l) no tempo zero. Em seguida, a resposta da adenilil ciclase e a densidade de β-adrenérgicos foram medidas em vários momentos. Durante a fase de desacoplamento inicial, a resposta (linha roxa) declina, sem que ocorra alteração na densidade de receptores (linha vermelha). Posteriormente, a resposta declina mais, simultaneamente com o desaparecimento dos receptores da membrana por internalização. As linhas verde e laranja mostram a recuperação da resposta e a densidade de receptores após a isoprenalina ter sido removida na fase inicial ou tardia. (De: [A] Katz B, Thesleff S, 1957. J. Physiol. 138, 63; [B] Perkins JP, 1981. Trends Pharmacol. Sci. 2, 326.)