Rang e Dale: Farmacologia
Hipertensão pulmonar
O diagnóstico clínico pode ser confirmado pela avaliação da excreção urinária do metabólito principal da 5-HT, o 5-HIAA. Este pode estar aumentado cerca de 20 vezes quando a doença está ativa e está elevado mesmo quando o
tumor é assintomático. Os antagonistas 5-HT2 e o antagonista misto 5-HT/histamina cipro-heptadina são efetivos no controle de alguns sintomas da síndrome carcinoide, mas um fármaco mais útil é a octreotida (um agonista de longa ação nos receptores de somatostatina), que suprime a segregação de
hormônios pelas células neuroendócrinas, incluindo as carcinoides (ver Capítulo
34).
HIPERTENSÃO PULMONAR
A hipertensão pulmonar (ver também Capítulo 23) é uma doença extremamente grave caracterizada pela remodelação progressiva da árvore vascular pulmonar, levando a rigidez e estreitamento da árvore vascular. Isso conduz a um aumento inexorável da pressão arterial pulmonar, o qual, se não tratado (e o tratamento é difícil), causa, inevitavelmente, insuficiência cardíaca direita e morte. Há vários tipos de hipertensão pulmonar, e o papel da 5-HT foi sugerido pelo fato de pelo menos uma forma da condição ter sido precipitada por supressores do apetite (p. ex., dexfenfluramina e fenfluramina) que em uma dada época foram amplamente prescritos como auxiliares para “perda de peso” ou “emagrecimento”. Esses fármacos aparentemente bloqueiam o SERT e, como a 5-HT promove o crescimento e a proliferação das células de músculo liso pulmonares arteriais e produz também um efeito vasoconstritor efetivo nesse leito vascular, a hipótese parece razoável. O uso de antidepressivos ISRS (ver
Capítulo 48) na gravidez avançada pode levar à hipertensão pulmonar no recém-nascido (Grigoriadis et al., 2014).
Alguns tipos de hipertensão pulmonar (idiopática e familiar) são mais prevalentes nas mulheres, pelo que os hormônios sexuais podem ter relevância na sua patogênese. O leitor interessado pode encontrar uma descrição acessível
sobre as ideias atuais nesta área em MacLean e Dempsie (2010) e no Capítulo
23, em que esse tópico é também discutido.
Tabela 16.3 Fármacos antimigranosos.a
Aspectos
Uso Fármaco(s) Modo de ação Efeitos adversos Notas
farmacocinéticos
Má absorção oral,
consequentemente,
resposta atrasada Efetiva em cerca de
70% das crises de
Agonista receptor 5- Pode ser enxaqueca
Agudo HT administrado por Contrai 1B/1D/1F Vasoconstrição A duração curta da via subcutânea Sumatriptana grandes artérias, coronária, arritmias ação é uma inibe a transmissão Não atravessa a desvantagem nervosa trigeminal barreira
hematencefálica Contraindicado na
doença coronária
Meia-vida
plasmática de 1,5 h
Almotriptana
Eletriptana Biodisponibilidade e Similares à
duração de ação
Frovatriptana Efeitos adversos melhoradas Como acima; ações sumatriptana; mas farmacocinéticas
Agudo menores do que
Naratriptana Capazes de com sumatriptana adicionais no SNC melhoradas e
efeitos adversos
atravessar a barreira
Rizatriptana cardíacos reduzidos hematencefálica
Zolmitriptana
Agudo Ergotamina Agonista parcial do Vasoconstrição Absorção pobre Efetiva, mas de uso
receptor 5-HT ; periférica, incluindo limitado pelos 1
Pode ser dado por
também afeta de vasos coronários efeitos adversos
supositório, inalação
Náuseas e vômitos etc.
receptores α-
Contrai o útero e Duração de ação 12
adrenérgicos
pode lesar o feto a 24 h
Vasoconstritor
Bloqueia a
transmissão nervosa
trigeminal
Náuseas, vômitos,
diarreia. Efetiva, mas
Antagonista/agonista raramente usada
Pro laxia Fibrose Metisergida parcial do receptor 5- Utilizado oralmente devido aos efeitos
HT retroperitoneal ou adversos e 2
mediastínica (rara, toxicidade insidiosa
mas grave)
Antagonista Aumento de peso e
Pro laxia Pizotifeno receptores 5-HT e efeitos adversos Utilizado oralmente – 2
histamina antimuscarínicos
Atua nos canais Sedação, tonturas, iônicos (p. ex., Na +) e perda de peso, Usados para tratar a
Pro laxia Topiramato Utilizado oralmente possivelmente no receptor náuseas, enxaqueca crônica
GABA (ver Capítulo 46) parestesias, diarreia
A
Efetivo e
amplamente
Antagonistas β-
utilizados para a
adrenérgicos
Propranolol e enxaqueca Fadiga,
Pro laxia Utilizado oralmente fármacos similares Mecanismo do efeito broncoconstrição
Outros
antimigranoso pouco
antiepilépticos
claro
também podem ter
valor
Pro laxia Toxina botulínica Atua provavelmente Paralisia de Administrado via Um único
A evitando a liberação músculos e outros injeção SC, tratamento pode
neuronal de CGRP e distúrbios intramuscular ou atuar até cerca de 1 outros neuromusculares se intradérmica ano neuropeptídios
utilizado
incorretamente
aOutros fármacos utilizados para o tratamento agudo da enxaqueca incluem os fármacos anti-in amatórios não esteroides (AINE) ou
fármacos analgésicos opiáceos (ver Capítulos 27, 43 e 48). Outros fármacos utilizados para a pro laxia da enxaqueca incluem os
bloqueadores de canais de cálcio (p. ex., nifedipino, ver Capítulo 23), antidepressivos (p. ex., amitriptilina, ver Capítulo 48) e os anti-
hipertensivos clonidina e amilorida (ver Capítulo 15). Sua e cácia é limitada.
5-HT, 5-hidroxitriptamina; SNC, sistema nervoso central; CGRP, peptídio associado ao gene da calcitonina.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
5-hidroxitriptamina
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de alguns fármacos. Ambos são de uma perspectiva bastante clínica, mas de fácil leitura)
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hipertensão pulmonar por um dos líderes neste campo)
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current evidence. Ecancermedicalscience 10, 662. (Boa descrição da síndrome carcinoide escrita de
uma perspectiva clínica. De fácil leitura)
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(Revisão útil da teoria da inflamação da enxaqueca)
Livros
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Repeatedly Beat the Odds. Improbable Books, Silver Spring, MD. (Biografia de um farmacologista
impressionante, pela sua filha. Muito bem revisada)
____________
1 Isso tornou-se conhecido na Idade Média como o Fogo de Santo Antônio, porque acreditava-se que ele poderia ser curado por uma visita ao Santuário de Santo Antônio (que convenientemente se situava em uma região de França sem ergot).
2 Em inglês, migraine, é uma palavra aparentemente de origem francesa, sendo provavelmente uma derivação de hemicrania, o nome em latim da doença.
Capítulo 16
16.1 TEMA
A 5-hidroxitriptamina (5-HT) é um importante neurotransmissor e hormônio que regula uma variedade de funções siológicas no corpo.
Qual das seguintes a rmativas sobre a biossíntese, a distribuição e o metabolismo da 5-HT é correta?
A. A 5-HT surge a partir de uma via de síntese semelhante à norepinefrina e é sintetizada a partir
da tirosina nas células croma ns e nos neurônios
B. O precursor é descarboxilado nas plaquetas pela enzima ácido L-aromático descarboxilase para
formar 5-HT ativa
C. A presença de níveis elevados de ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) na urina é diagnóstica de
síndrome carcinoide
D. As plaquetas apresentam um mecanismo de captação efetivo, de modo que podem acumular 5-
HT de origem dietética no sangue
E. A concentração sérica de 5-HT do sangue coagulado é baixa, devido à perda dos grânulos
plaquetários durante a agregação
Resposta A A via é semelhante, porém o precursor da 5-HT é o triptofano.
Alternativa B incorreta: As plaquetas captam a 5-HT já sintetizada, porém não a sintetizam in situ.
Alternativa C incorreta: A presença de níveis elevados de ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) na urina é diagnóstica de síndrome carcinoide.
A 5-HT é metabolizada pela monoamina oxidase A e, em seguida, oxidada a 5-HIAA. Por
conseguinte, os níveis de 5-HIAA na urina fornecem uma indicação dos níveis de 5-HT no sangue circulante.
Alternativa D incorreta: A maior parte da 5-HT dietética é rapidamente metabolizada, de modo que as plaquetas captam a 5-HT recém-sintetizada a partir das células croma ns intestinais.
Alternativa E incorreta: Devido à perda de 5-HT dos grânulos plaquetários, a concentração sérica de 5-HT no sangue coagulado é elevada.
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16.2 TEMA
A complexidade dos efeitos siológicos da 5-HT é reforçada pela existência de muitos subtipos de receptores, e a farmacologia de muitos deles ainda não está totalmente elucidada.
Qual das seguintes opções não constitui uma resposta caracterizada de subtipos de receptores de 5-HT.
A. Os receptores 5-HT1A atuam como receptores pré-sinápticos inibitórios no sistema nervoso
central (SNC)
B. A ativação dos receptores 5-HT1B resulta em vasodilatação dos vasos sanguíneos cerebrais
C. Os receptores 5-HT 3 medeiam a percepção sensorial
D. Os receptores 5-HT4 medeiam o peristaltismo
E. Os receptores 5-HT2A medeiam grande parte do efeito periférico da 5-HT sobre o músculo liso
Resposta A Os receptores 5-HT1A são receptores inibitórios neuronais acoplados a G1/G0 no SNC, que regulam o humor e o sono.
Alternativa B incorreta: A ativação dos receptores 5-HT1B resulta em vasodilatação dos vasos sanguíneos cerebrais.
O receptor 5-HT1B inibitório pré-sináptico, que sinaliza por meio da adenilato ciclase, resulta em vasodilatação dos vasos sanguíneos cerebrais, de modo que os agonistas constituem fármacos antienxaqueca efetivos.
Alternativa C incorreta: Os receptores 5-HT 3 são canais iônicos operados por ligantes, que são envolvidos na percepção sensorial.
Alternativa D incorreta: Os receptores 5-HT4 são acoplados a Gs ligada à adenilato ciclase e são excitatórios, causando aumento da motilidade intestinal.
Alternativa E incorreta: Os receptores 5-HT 2A estão ligados à fosfolipase C (PLC) e ao inositol (1,4,5) trifosfato (IP3) e medeiam a contração do músculo liso.
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16.3 TEMA
A etiologia e a siopatologia da enxaqueca não estão totalmente elucidadas, porém obtém-se melhora da condição pela manipulação das vias serotoninérgicas. Qual dos seguintes agentes não deveria ser utilizado terapeuticamente para reduzir os sintomas de uma crise de enxaqueca?
A. Ergotamina
B. Rizatriptana
C. Pizotifeno
D. Lasmiditana
E. Anti-in amatórios não esteroides (AINE)
Resposta A A ergotamina é um antagonista/agonista parcial nos receptores 5-HT1, que medeia a vasoconstrição e, portanto, reduz a vasodilatação induzida pela enxaqueca.
Alternativa B incorreta: A rizatriptana é um agonista dos receptores 5-HT1B/D, que causa vasoconstrição e, portanto, reduz a vasodilatação mediada pela enxaqueca.
Alternativa C incorreta: Pizotifeno.
O pizotifeno, um antagonista 5-HT 2, pode ser utilizado de modo pro lático para prevenção das crises de enxaqueca, mas não terapeuticamente.
Alternativa D incorreta: A lasmiditana é um agonista 5-HT 1F efetivo para impedir crises de enxaqueca.
Alternativa E incorreta: Os AINE são utilizados pelas suas propriedades analgésicas em enxaqueca.
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