Rang e Dale: Farmacologia
Transporte de lipoproteínas
ateromatosa.
Elevação do colesterol com lipoproteína de baixa densidade
Redução do colesterol com lipoproteína de alta densidade
Hipertensão (ver Capítulo 23)
Diabetes melito (ver Capítulo 32)
Tabagismo (ver Capítulo 50)
Obesidade (ver Capítulo 33)
Sedentarismo
Elevação da proteína C reativa a
Elevação dos fatores de coagulação (p. ex., fator VII, brinogênio)
Elevação de homocisteína
Elevação de lipoproteína(a)b
aAssocia-se fortemente à doença ateromatosa, mas não é causal.
b Potencialmente modi cável, mas fortemente determinado pela genética: o ácido nicotínico efetivamente reduz a
lipoproteína(a).
Para compreender o mecanismo pelo qual os fármacos previnem a doença
ateromatosa, é necessário revisar brevemente o transporte de lipoproteínas.
TRANSPORTE DE LIPOPROTEÍNAS
Os lipídios e o colesterol são transportados na corrente sanguínea como
complexos de lipídio e proteína denominados lipoproteínas. Esse complexo
consiste em um núcleo central de lipídios hidrofóbicos (incluindo os
triglicerídios e os ésteres de colesteril) envoltos por uma capa de fosfolipídios polares, colesterol livre e apoproteína. Existem quatro
principais classes de lipoproteínas, as quais diferem quanto à proporção
relativa dos lipídios no núcleo e no tipo de apoproteína (diferentes tipos de
apoA e apoB). As apoproteínas ligam-se a receptores específicos que
medeiam a captação de partículas lipoproteicas no fígado, sangue ou outros
tecidos. As lipoproteínas diferem em tamanho e densidade, e esta última
propriedade, que era originalmente medida por ultracentrifugação, mas
atualmente estimada, em geral, por meio de métodos mais simples, é a base
para sua classificação em:
• Partículas HDL (contêm apoA1 e apoA2), com diâmetro de 7 a 20 nm
• Partículas LDL (contêm apoB-100), com diâmetro de 20 a 30 nm
• Partículas de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) (contêm
apoB-100), com diâmetro de 30 a 80 nm
• Quilomícrons (contêm apoB-48), com diâmetro de 100 a 1.000 nm.
Cada classe de lipoproteína desempenha um papel específico no transporte
lipídico, e existem diferentes vias para os lipídios exógenos e endógenos,
assim como vias para o transporte reverso de colesterol (Figura 24.1). Na
via exógena, o colesterol e os triglicerídios absorvidos pelo íleo são
transportados como quilomícrons na linfa e depois no sangue, para os
capilares nos músculos e tecido adiposo. Nesses locais, os triglicerídios são
hidrolisados pela lipoproteína lipase, e os tecidos captam os ácidos graxos
livres e o glicerol resultantes. Os quilomícrons remanescentes, ainda
contendo seu complemento de ésteres de colesteril completo, passam para o
fígado, ligam-se a receptores presentes nos hepatócitos e sofrem exocitose.
O colesterol liberado nos hepatócitos é armazenado, oxidado a ácidos
biliares, secretado inalterado na bile ou pode ingressar na via endógena.
Na via endógena, o colesterol e os triglicerídios recém-sintetizados são
transportados do fígado na forma de VLDL para o músculo e o tecido
adiposo, onde os triglicerídios são hidrolisados originando ácidos graxos e
glicerol; estes produtos passam para os tecidos como descrito
anteriormente. Durante esse processo, as partículas lipoproteicas tornam-se
menores, porém retêm um complemento total de ésteres de colesteril e se
tornam partículas LDL. O LDL fornece a fonte de colesterol para
incorporação em membranas celulares e para a síntese de esteroides (ver
Capítulos 34 e 36), mas também é essencial para a aterogênese. As células
captam o LDL por endocitose por meio dos receptores LDL que
reconhecem a apoB-100. Os receptores LDL são essenciais na
determinação da concentração de LDL circulante e, consequentemente, para
o desenvolvimento e progressão da doença ateromatosa. As estatinas, os
fármacos mais utilizados na prevenção dessa doença, atuam ao bloquear a
síntese de colesterol nos hepatócitos, que respondem aumentando a
expressão dos receptores LDL na superfície membranar (ver adiante, p.
312). Uma nova classe de fármacos, os inibidores PCSK9, também
influencia a densidade dos receptores LDL, mas por um mecanismo
diferente, designadamente reduzindo a degradação lisossomal dos
receptores LDL internalizados, levando a um aumento da reciclagem dos
receptores LDL funcionais na superfície membranar (ver adiante, p. 315).
Dos tecidos, o colesterol pode retornar ao plasma na forma de partículas
HDL (transporte reverso de colesterol). O colesterol é esterificado com
ácidos graxos de cadeia longa em partículas HDL, e os ésteres de colesteril
resultantes são transferidos para partículas VLDL ou LDL por intermédio
de uma proteína de transferência presente no plasma conhecida como CETP
(cholesteryl ester transfer protein). Uma espécie de LDL associada com
aterosclerose que se localiza em lesões ateroscleróticas denomina-se lipoproteína(a), ou Lp(a). A Lp(a) contém uma apoproteína única, a apo(a),
que apresenta similaridades estruturais com o plasminogênio (ver Capítulo
25). A Lp(a) compete com o plasminogênio pelo seu receptor nas células
endoteliais. O plasminogênio normalmente é o substrato para o ativador de
plasminogênio, que é secretado pelas células endoteliais e a estas se liga,
dando origem à enzima fibrinolítica plasmina (ver Figura 25.10). O efeito
da ligação da Lp(a) é a diminuição de formação de plasmina, inibição de
fibrinólise e promoção de trombose.
▼ As proteínas de transferência de lipídios foram associadas à
aterogênese (Stein e Stein, 2005). A ACAT (acil coenzima A: colesterol
aciltransferase), que é expressa em duas formas, catalisa a síntese
intracelular do ésteres de colesteril em macrófagos, córtex da
suprarrenal, intestino e fígado. O tamoxifeno, usado no tratamento e
prevenção do câncer de mama (ver Capítulos 36 e 57), é um potente
inibidor de ACAT (de Medina et al., 2004). A CETP está envolvida na
transferência de colesterol entre diferentes classes de partículas de
lipoproteína no plasma. A proteína de transporte microssômico de
triglicerídios (MTP; do inglês, microsomal transport protein) é uma
proteína de transferência de lipídios presente no lúmen do retículo
endoplasmático responsável pela ligação e transferência de lipídios
entre membranas. A inibição da MTP interfere na secreção da apoB e na
montagem do LDL, e a lomitapida, um desses inibidores, é utilizada
em conjunto com a dieta e outras medidas na hipercolesterolemia
familiar homozigótica.