Rang e Dale: Farmacologia
Prostanoides
No Capítulo 27 é abordada mais detalhadamente a forma como os
inibidores desses sistemas (incluindo os anti-inflamatórios não esteroides
[AINE] e glicocorticoides) têm efeitos anti-inflamatórios.
PROSTANOIDES
A COX-1 está presente na maioria das células como uma enzima
constitutiva. Produz prostanoides que atuam principalmente como
reguladores homeostáticos (p. ex., modulação das respostas vasculares,
regulação da secreção ácida gástrica). A COX-2 não está normalmente
presente (pelo menos na maioria dos tecidos, sendo o SNC e o tecido renal
exceções importantes), mas é altamente regulada pelos estímulos
inflamatórios e, por isso, tida como mais relevante para os fármacos anti-
inflamatórios (ver Capítulo 27). Ambas as enzimas catalisam a
incorporação de duas moléculas de oxigênio em duas das ligações duplas
em cada molécula de araquidonato, formando endoperóxidos instáveis, as
prostaglandinas (PG)G2 e PGH2 (ver Figura 18.2). O sufixo “2” indica que
existem apenas duas ligações duplas. As PGG2 e PGH2 são rapidamente transformadas enzimaticamente por meio de ações específicas nos tecidos,
pelas isomerases ou sintetases, em PGE2, PGI2 (prostaciclina), PGD2,
PGF 2α e tromboxano (TX)A2, que são os principais produtos bioativos finais dessa reação. As diferenças dos eicosanoides produzidos dessa
maneira dependem da presença de isomerases e sintetases específicas nos
diferentes tipos celulares. Nas plaquetas, por exemplo, predomina a TXA 2,
enquanto no endotélio vascular predomina a PGI 2. Os macrófagos, neutrófilos e mastócitos sintetizam vários produtos; se o substrato para
essas enzimas for o ácido eicosatrienoico (três ligações duplas) em vez do
ácido araquidônico, os prostanoides resultantes terão apenas uma dupla
ligação, por exemplo, a PGE1, enquanto o ácido eicosapentaenoico, que possui cinco ligações duplas, resultará na PGE3. O ácido eicosapentaenoico é abundante em dietas ricas em peixes gordurosos e pode, se presente em
quantidades suficientes, representar uma fração significativa de ácidos
graxos celulares e, assim, constituir a principal fonte de precursores para a
enzima COX. Quando isso ocorre, a produção da PGE 2 pró-inflamatória
diminui e, o que é mais importante, também a produção de TXA2. Isso poderá, em parte, apoiar os benefícios anti-inflamatórios e cardiovasculares
atribuídos às dietas que incluem este tipo de produto marinho (ver também
Resolvinas, adiante).
Figura 18.2 Alguns dos mediadores lipídicos-chave envolvidos na resposta da
defesa do hospedeiro. A. Ácido araquidônico, um importante precursor dos prostanoides, leucotrienos e (algumas) lipoxinas e resolvinas. Destaque para as ligações duplas conjugadas (boxe sombreado). B. Fator ativador de plaquetas (PAF): a localização do grupo acetil no C2 está apresentada no boxe sombreado. R é um ácido graxo saturado com 6 ou 8 carbonos anexado por uma ligação éter à estrutura de carbono. C. Prostaglandina (PG)H , um dos intermediários instáveis na síntese das prostaglandinas; 2
destaque para a estrutura instável em anel (boxe sombreado), que pode hidrolisar espontaneamente em líquidos biológicos se não for alterada enzimaticamente. D. PGE , o 2 grupo 15-hidroxil (boxe sombreado) é crucial para as atividades biológicas das prostaglandinas e a sua remoção é o primeiro passo na sua inativação. E e F. PGF α e 2 PGD . G. Prostaciclina (PGI ); observe a estrutura instável em anel (boxe sombreado). H. 2 2
Tromboxano (TX)A ; observe a estrutura instável de oxanos (boxe sombreado). I. 2
Leucotrieno LTB . J. Lipoxina LXA ; destaque para a estrutura instável e altamente reativa 4 4
da estrutura em ponte do oxigênio (boxe sombreado). K. Leucotrieno LTC ; destaque para 4 a parte do conjugado de gluatationa (boxe sombreado). L. Resolvina (Rv)E . 4
Figura 18.3 Diagrama resumido dos mediadores inflamatórios derivados dos
fosfolipídios, com uma apresentação dos seus efeitos e dos locais de ação de fármacos anti-inflamatórios. Os metabólitos do araquidonato são conhecidos como eicosanoides. Os glicocorticoides inibem a transcrição do gene para ciclo-oxigenase (COX)-2, que é induzido nas células por mediadores inflamatórios e induz e libera a anexina A1, que regula negativamente a atividade da fosfolipase A2, limitando, assim, a liberação de araquidonato. Os efeitos da prostaglandina PGE dependem de qual dos 2 quatro receptores é ativado. HETE, ácido hidroeicosatetraenoico; HPETE, hidroperoxieicosatetraenoico; LT, leucotrienos; AINE, anti-inflamatórios não esteroides; PAF, fator ativador de plaquetas; PGI , prostaciclina; TX, tromboxano. 2
Figura 18.4 A biossíntese dos leucotrienos a partir do ácido araquidônico. Os
compostos com ação biológica são apresentados nos boxes cinza. HETE, ácido hidroeicosatetraenoico; HPETE, ácido hidroperoxieicosatetraenoico.
Mediadores derivados dos fosfolipídios
• Os principais mediadores derivados dos fosfolipídios são os eicosanoides (prostanoides e
leucotrienos) e o fator ativador de plaquetas (PAF)
• Os eicosanoides são sintetizados a partir do ácido araquidônico liberado diretamente dos
fosfolipídios por intermédio da fosfolipase A2 ou de um processo duplo que envolve a fosfolipase C e a diacilglicerol lipase
• O ácido araquidônico é metabolizado pelas ciclo-oxigenases (COX-1) ou COX-2 em
prostanoides, pela 5-lipo-oxigenase (5-LOX) em leucotrienos e outro compostos, e após
posterior conversão, em lipoxinas
• O PAF deriva dos precursores fosfolipídios por meio da fosfolipase A2, dando origem a liso-
PAF que se transforma em PAF, após acetilação.
O endocanabinoide anandamida (ver Capítulo 20) é uma etanolamina
derivada do ácido araquidônico e, surpreendentemente, também pode
resultar em prostamidas por ação da COX-2. Essas substâncias são cada vez
mais importantes. Atuam como receptores prostanoides, mas exibem,
frequentemente, ação farmacológica única (Urquhart et al., 2015).
Catabolismo dos prostanoides
Trata-se de um processo com várias fases. Depois de uma fase de mediação,
a maior parte das prostaglandinas é rapidamente inativada pelas reações
enzimáticas das prostaglandinas desidrogenase e redutase. Essas enzimas
oxidam o grupo 15-hidroxila (Figura 18.2) e a ligação dupla 13-14, ambas
importantes na atividade biológica. Os produtos inativos são posteriormente
degradados por oxidação das enzimas dos ácidos graxos e excretados por
meio da urina. Essas enzimas desidrogenase estão presentes em grandes concentrações nos pulmões e 95% das PGE 2, PGE1 ou PGF2α são inativadas durante a passagem por esse órgão, o que significa normalmente que poucas
atingem a circulação arterial e, por essa razão, a meia-vida da maioria das
prostaglandinas na circulação é inferior a 1 min.
TXA2 e PGI2 são ligeiramente diferentes. Ambas são intrinsecamente instáveis e passam rápida e espontaneamente (em 30 s e 5 min,
respectivamente) a TXB2 e 6.ceto-PGF1α, respectivamente. Então, ocorre um metabolismo posterior, mas não é relevante para o caso.
Receptores prostanoides
Existem cinco classes principais de receptores prostanoides (Woodward et
al., 2011), em que todos são receptores acoplados à proteína G (Tabela
18.1). São denominados receptores DP, FP, IP, EP e TP se os seus ligantes
forem espécies de PGD, PGF, PGI, PGE ou TXA, respectivamente. Alguns
são posteriormente subdivididos; por exemplo, existem quatro receptores
EP. Os polimorfismos e outras variantes dessas enzimas foram implicados
na patogênese de várias doenças (Cornejo-Garcia et al., 2016).
Ações dos prostanoides
Os prostanoides podem afetar a maioria dos tecidos e exercem uma
perturbadora variedade de efeitos.
• PGD2 causa vasodilatação em muitos leitos vasculares, inibição da
agregação plaquetária, relaxamento do músculo gastrintestinal e do
uterino e modificação da liberação dos hormônios hipotalâmicos e
pituitários. Tem também um efeito broncoconstritor por meio de uma
ação secundária nos receptores TP. Pode também ativar receptores
quimiotáticos em alguns leucócitos
• PGF 2α causa contração uterina nos humanos (ver Capítulo 36), luteólise
em algumas espécies (p. ex., gado) e broncoconstrição em outras (p. ex.,
gatos e cães)
• PGI2 causa vasodilatação, inibição da agregação plaquetária (ver
Capítulo 25), liberação de renina e natriurese devido aos efeitos na
reabsorção tubular de Na+
• TXA2 causa vasoconstrição, agregação plaquetária (ver Capítulo 25) e
broncoconstrição (mais acentuada nos porquinhos-da-índia do que nos
humanos)
• A PGE2, o prostanoide “inflamatório” predominante, apresenta os
seguintes efeitos:
• Nos receptores EP1, causa contração do músculo liso brônquico e
gastrintestinal
• Nos receptores EP2, causa broncodilatação, vasodilatação,
estimulação da secreção intestinal e relaxamento do músculo liso
gastrintestinal
• Nos receptores EP3, causa contração do músculo liso do intestino,
inibição do ácido gástrico (ver Capítulo 31) com aumento da
secreção de muco, inibição da lipólise, inibição da liberação do
transmissor autônomo e contração do útero nas gestantes (ver
Capítulo 36)
• Nos receptores EP4, causa efeitos semelhantes aos da estimulação
dos EP2 (inicialmente tidos como um único receptor). O relaxamento vascular é uma consequência da ativação do receptor
como no caso do preparo cervical na indução de parto. Alguns
efeitos inibitórios da PGE2 na ativação dos leucócitos são provavelmente mediados por esse receptor.
Vários fármacos clinicamente úteis atuam como receptores prostanoides.
Estes incluem o misoprostol, um agonista dos receptores EP2/EP3 utilizado
para suprimir a secreção ácida gástrica (ver Capítulo 31), os agonistas FP
bimatoprosta,4 latanoprosta, tafluprosta e travoprosta, que são usados
no tratamento de glaucoma (ver Capítulo 14) e iloprosta e epoprostenol,
que são agonistas IP usados no tratamento de hipertensão pulmonar (ver
Capítulo 23).
Tabela 18.1 Esquema simplificado da classificação dos
receptores prostanoides e leucotrienos com
base nos efeitos fisiológicos.
Ligantes Vias de
Receptor Distribuição Efeitos siológicos gerais
siológicos sinalização
Abundante no sistema
IP PGI ≫ PGD cardiovascular, plaquetas, neurônios 2 2
e outros
Geralmente inibitórios: por
Pouco abundante; músculo liso exemplo, relaxamento do GS
DP músculo liso, efeitos anti-PGD ≫ PGE vascular, plaquetas, SNC, vias 1 2 2
in amatórios e ↑ cAMP
respiratórias, olhos
antiagregantes
EP PGE > PGF α Distribuição disseminada 2 2 2
EP PGE > PGF α Distribuição disseminada 4 2 2
Abundante no sistema Geralmente excitatórios: por G /G q11 cardiovascular, plaquetas e células exemplo, contração do
[PLC] a
TP imunitárias músculo liso, ação pró-TxA = H > D 2 2 2
Conhecidos dois subtipos com ações in amatória e agregação 2+ ↑ Ca
plaquetária
opostas
FP PGF α > PGD Muito expressiva nos órgãos 2 2
reprodutivos femininos
EP PGE > PGF α Miométrio, intestino e pulmões 1 2 2
Distribuição disseminada pelo
EP PGE > PGF α corpo; muitas isoformas com 3 2 2
diferentes ligações à proteína G Geralmente inibitórios: por
exemplo, relaxamento do G /G io
Estrutura diferente de outros músculo liso, efeitos anti-receptores-prostanoides. ↓ cAMP in amatórios e
DP PGD > PGF α Distribuição disseminada, 2 2 2 antiagregantes
especialmente nas células do
sistema imune
G /G ↓ 1 0
Amplamente distribuído em Receptor LTB de “alta 4 cAMP
BLT LTB > 20 hidroxi LTB leucócitos e em algumas células a nidade”. Ativa leucócitos e 1 4 4
endoteliais G /G estimula a quimiotaxia q11
↑ PLC
Receptor LTB de “baixa 4
Vários tecidos intestinais, pele e a nidade”. Talvez importante G /G ↓ 1 q
BLT LTB > 20 hidroxi LTB na formação da barreira GI e 2 4 4 algumas lesões cAMP na in amação das vias
respiratórias
CysLT Vários tecidos, incluindo leucócitos, G /G q11 Broncoconstrição e ativação LTD > LTC > LTE mastócitos, pulmão, tecido 1 4 4 4 de leucócitos ↑ PLC intestinal e vascular
Vários tecidos, incluindo leucócitos, Ativação de PMN, in amação, G /G q11
CysLT LTC > LTD > LTE mastócitos, mucosa nasal e tecido contrai algum músculo liso 2 4 4 4
vascular ↑ PLC vascular
a PLC pode não estar envolvida na sinalização de EP .
1
(Dados retirados de Woodward et al., 2011 e IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology.)
Papel dos prostanoides na inflamação
A resposta inflamatória é inevitavelmente acompanhada pela liberação de
prostanoides com predomínio da PGE 2, embora a PGI2 também seja
importante. Em áreas de inflamação aguda, PGE 2 e PGI2 são geradas pelos tecidos locais e vasos sanguíneos, enquanto os mastócitos liberam
principalmente PGD2. Na inflamação crônica, as células da série
monócito/macrófado também liberam PGE2 e TXA2. Juntos, os prostanoides exercem uma espécie de efeito yin-yang na inflamação,
estimulando algumas respostas e diminuindo outras. Os efeitos mais
importantes serão abordados a seguir.
• A PGE 2, a PGI2 e a PGD2 são, elas próprias, vasodilatadores poderosos,
mas também sinergizam com outros vasodilatadores inflamatórios,
como a histamina e a bradicinina. É essa ação vasodilatadora combinada
nas arteríolas pré-capilares que contribui para a vermelhidão e o
aumento da corrente sanguínea nas áreas de inflamação aguda. Os
prostanoides não aumentam diretamente a permeabilidade das vênulas
pós-capilares, mas potencializam os efeitos no vazamento vascular
causados por histaminia e bradicinina. Do mesmo modo, sozinhos não
produzem dor, mas tornam as fibras tipo C aferentes (ver Capítulo 43)
mais sensíveis à bradicinina e a outros estímulos nocivos. Os efeitos
anti-inflamatórios e analgésicos de fármacos como o ácido
acetilsalicílico (AINE; ver Capítulo 27) derivam em grande parte da sua
capacidade de bloquear essas ações
• As prostaglandinas da série E também são pirogênicas (p. ex., provocam
febre). Encontram-se altas concentrações no líquido cefalorraquidiano
durante a infecção, e o aumento da temperatura (atribuído às citocinas)
é realmente mediado pela liberação de PGE2. Os AINE exercem ações
antipiréticas (ver Capítulo 27) ao inibir a síntese de PGE2 no hipotálamo • Algumas prostaglandinas têm efeitos anti-inflamatórios que são
importantes durante a fase da resolução da inflamação. Por exemplo, a
PGE2 diminui a liberação da enzima lisossomal e a criação de
metabólitos tóxicos do oxigênio pelos neutrófilos, assim como a
liberação de histamina pelos mastócitos.
Prostanoides
• O termo prostanoides engloba as prostaglandinas e os tromboxanos
• As ciclo-oxigenases (COX) oxidam o ácido araquidônico, produzindo os intermediários
instáveis PGG2 e PGH2. Estes são transformados enzimaticamente em diferentes espécies de prostanoides
• Existem duas isoformas principais de COX: COX-1, uma enzima constitutiva, e COX-2, que é
frequentemente induzida por estímulos in amatórios
• Os prostanoides principais são:
– PGI2 (prostaciclina), predominantemente no endotélio vascular, atua nos receptores
IP, produzindo vasodilatação e inibição da agregação plaquetária
– Tromboxano (TX)A2, predominantemente nas plaquetas, atua nos receptores TP,
causando agregação plaquetária e vasoconstrição
– PGE2 é um mediador importante das respostas in amatórias e causa febre e dor
• Outros efeitos da PGE2 incluem:
– Nos receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e do trato gastrintestinal
– Nos receptores EP2: relaxamento do músculo liso brônquico, vascular e do trato
gastrintestinal
– Nos receptores EP3: inibição da secreção ácida gástrica, secreção gástrica de muco
aumentada, contração do útero na gravidez, inibição da lipólise e da liberação
autônoma dos neurotransmissores
• PGF2α atua nos receptores FP, presentes no músculo liso uterino (e em outros), no corpo
lúteo, produzindo contração do útero e luteólise (em algumas espécies)
• PGD2 é abundante nos mastócitos ativados. Atua nos receptores DP, causando
vasodilatação e inibição da agregação plaquetária.