Rang e Dale: Farmacologia
Derivados de óleo de peixe
▼ Os triglicerídios ômega-3 de origem marinha reduzem as
concentrações de triglicerídios no plasma, mas aumentam o colesterol.
Já não são recomendados na prática clínica em decorrência da ausência
de benefício clínico.
MIPOMERSENO
O mipomerseno está aprovado nos EUA, mas não na Europa, até o
momento da redação deste livro, para uma única indicação, a HF
homozigótica. É um oligonucleotídio antissenso complementar à região do
mRNA, que codifica a apoB-100 que, por sua vez, inibe a síntese de apoB-
100 e de LDL. Modificações químicas (ver Capítulo 5) conferem ao
mipomerseno resistência à degradação por nucleases, permitindo que seja
administrado 1 vez/semana, como adjunto de outro tratamento para a HF
homozigótica. Este se acumula no fígado, que é o local da sua ação, mas
também da sua toxicidade – a hepatotoxicidade é um problema grave que
limita a sua utilização, requerendo monitoramento cuidadoso. Outros
efeitos adversos incluem sintomas gripais e edema.
LOMITAPIDA
A lomitapida também foi recentemente aprovada como adjunto de outro
tratamento para a HF homozigótica. É uma pequena molécula inibidora da
MTP. A MTP tem um papel-chave na montagem e liberação na circulação
de lipoproteínas que contêm apoB, e a inibição dessa proteína reduz
significativamente os níveis de lipídios no sangue. Esta ação contrasta com
outros fármacos que diminuem os lipídios, mas que atuam principalmente
por meio do aumento da captura de LDL em vez da redução da secreção
hepática de lipoproteína. A lomitapida é administrada por via oral 1 vez/dia, e a dose é individualizada de acordo com a forma como é tolerada.
Distúrbios gastrintestinais são comuns.
Fármacos na dislipidemia
Os principais fármacos usados em pacientes com dislipidemias são:
• Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas, p. ex., sinvastatina): inibem a síntese de
colesterol, por aumento da expressão de receptores para LDL nos hepatócitos e,
consequentemente, aumento da captação do LDL-C hepático. Reduzem eventos
cardiovasculares e prolongam a vida em indivíduos de risco. Na clínica, compõem a classe
de fármacos mais importantes usados no tratamento de dislipidemias. Os efeitos adversos
incluem mialgias (raramente, lesão muscular grave) e elevação das enzimas hepáticas
• Fibratos (p. ex., gen brozila): ativam os receptores PPARα, aumentam a atividade da
lipoproteína lipase, diminuem a produção hepática de lipoproteínas de muito baixa
densidade e aumentam a depuração de LDL-C pelo fígado. Reduzem acentuadamente os
triglicerídios no sangue e aumentam discretamente o colesterol com lipoproteína de alta
densidade. Os efeitos adversos incluem lesão muscular
• Agentes que interferem na absorção de colesterol, geralmente em associação com dieta
mais estatina:
– Ezetimiba
– Alimentos enriquecidos com estanóis
– Resinas ligantes de ácidos biliares (p. ex., colestiramina, colesevelam)
• Derivados de óleo de peixe – etil ésteres de ácidos ômega-3
• Mipomerseno, lomitapida, alirocumabe e evolocumabe são utilizados como
adjuntos no tratamento de pacientes com a rara forma homozigótica de
hipercolestrolemia familiar.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Aterosclerose e dislipidemia
Brown, M.S., Goldstein, J.L., 1986. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis.
Science 232, 34–47. (Clássico dos ganhadores do Prêmio Nobel; ver Goldstein J.L., Brown M.S.,
1990. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 343: 425-430)
Durrington, P.N., 2007. Hyperlipidaemia: Diagnosis and Management, third ed. Hodder Arnold,
London. (Livro especializado de muito fácil compreensão)
Hall, S.H., 2013. Genetics: a gene of rare effect. Nature 496, 152–155. (Novo artigo que descreve a
história da PCSK9 como exemplo de um novo paradigma para a investigação translacional)
Ross, R., 1999. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 340, 115–126. Stein, O., Stein, Y., 2005. Lipid transfer proteins (LTP) and atherosclerosis. Atherosclerosis 178,
217–230. (Proteínas de transferência de lipídios – ACAT, CETP, LCAT e PLTP – e o potencial
terapêutico de suas modulações)
Estatinas
Hague, W., Emberson, J., Ridker, P.M., 2001. For the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis
Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin
therapy in the primary prevention of acute events. N. Engl. J. Med. 344, 1959–1965. (As estatinas
podem ser eficazes na prevenção de eventos coronarianos em indivíduos com concentrações
indetectáveis de lipídios no soro, mas com proteína C reativa elevada, um marcador de
inflamação e fator de risco para doença coronariana)
Liao, J.K., Laufs, U., 2005. Pleiotropic effects of statins. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45, 89–118.
(“Muitos efeitos pleiotrópicos são mediados pela inibição de isoprenoides, que servem como
ligações lipídicas para as moléculas de sinalização intracelular. Em particular, a inibição de
pequenas proteínas de ligação ao GTP, Rho, Ras, e Rac, cuja localização na membrana e função
dependem de isoprenilação, pode ter um papel importante na mediação dos efeitos pleiotrópicos
das estatinas”)
Merx, M.W., Liehn, E.A., Graf, J., et al., 2005. Statin treatment after onset of sepsis in a murine
model improves survival. Circulation 112, 117–124. (As estatinas oferecem potencial para o
tratamento eficaz contra a sepse)
Van Doren, M., Broihier, H.T., Moore, L.A., et al., 1998. HMG-CoA reductase guides migrating
primordial germ cells. Nature 396, 466–469. (A expressão regulada da HMG-CoA redutase
fornece um guia espacial para a migração de células germinativas primordiais)
Vasa, M., Fichtlscherer, S., Adler, K., et al., 2001. Increase in circulating endothelial progenitor cells
by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circulation 103, 2885–2890.
(Pode participar do reparo após lesão isquêmica)
Outras terapias
Ácido nicotínico
Canner, P.L., Furberg, C.D., Terrin, M.L., et al., 2005. Benefits of niacin by glycemic status in
patients with healed myocardial infarction (from the Coronary Drug Project). Am. J. Cardiol. 95,
254–257. (O Coronary Drug Project, realizado entre 1966 e 1974, foi um teste randomizado,
duplo-cego e com controle de placebo em 8.341 homens com infarto agudo do miocárdio prévio;
o ácido nicotínico reduziu significativamente a mortalidade ao longo dos 6,2 anos de tratamento,
além de mais 9 anos de acompanhamento após o teste)
HPS2-THRIVE Collaborative Group, 2013. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in
25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver
outcomes, and reasons for stopping study treatment. Eur. Heart J. 34, 1279–1291.
Fibratos
Bloomfield Rubins, H., Davenport, J., Babikian, V., et al., 2001. Reduction in stroke with gemfibrozil
in men with coronary heart disease and low HDL cholesterol. The Veterans Affairs HDL
Intervention Trial (VA-HIT). Circulation 103, 2828–2833. (Evidência de que o aumento do HDL
reduz o AVE)
Gervois, P., Torra, I.P., Fruchart, J.C., et al., 2000. Regulation of lipid and lipoprotein metabolism by
PPAR activators. Clin. Chem. Lab. Med. 38, 3–11. (Revisão)
Óleo de peixe
GISSI-Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto
Miocardico), 1999. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E
after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 354, 447–455. (11.324
pacientes sobreviventes de infarto agudo do miocárdio foram aleatoriamente designados a
suplementos de ω-3 PUFA, 1 g por dia, vitamina E, ambos, ou nenhum por 3,5 anos. O desfecho
primário foi óbito, infarto agudo do miocárdio não fatal e derrame combinado. A suplementação
dietética com ω-3 PUFA levou a um benefício, clínica e estatisticamente, significativo. A
vitamina E não demonstrou benefícios)
Ezetimiba
Kosoglou, T., Statkevich, P., Johnson-Levonas, A.O., et al., 2005. Ezetimibe – a review of its
metabolism, pharmacokinetics and drug interactions. Clin. Pharmacokinet. 44, 467–494.
Lomitapida
Cuchel, M., Meagher, E.A., du Toit Theron, H., et al., 2013. Efficacy and safety of a microsomal
triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial
hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 381, 40–46. (Ver também
o editorial que o acompanha: Raal, F.J., pp. 7-8.)
Mipomerseno
Merki, E., Graham, M.J., Mullick, A.E., 2008. Antisense oligonucleotide directed to human
apolipoprotein B-100 reduces lipoprotein(a) levels and oxidized phospholipids on human
apolipoprotein B-100 particles in lipoprotein(a) transgenic mice. Circulation 118, 743–753.
Terapias em potencial
de Medina, P., Payrá, B.L., Bernad, J., et al., 2004. Tamoxifen is a potent inhibitor of cholesterol
esterification and prevents the formation of foam cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 1542–1548.
(Modelagem molecular revela similaridade entre o tamoxifeno e o inibidor de ACAT)
Ikenaga, M., Higaki, Y., Saku, K., 2016. High-density lipoprotein mimetics: a therapeutic tool for
atherosclerotic diseases. J. Atheroscler. Thromb. 23, 385–394. (Os tratamentos para o HDL que
incluem a apolipoproteína (Apo) A-IMilano reconstituída, os peptídios miméticos ApoA-I ou a
ApoA-I inteira são altamente eficazes nos modelos animais. O peptídio mimético Apo A-I FAMP
aumenta a função do HDL sem elevar o HDL-colesterol)
____________
1 O termo dislipidemia é preferível a hiperlipidemia, visto que a baixa
concentração plasmática de colesterol-lipoproteína de alta densidade é tida
como deletéria e constitui um alvo terapêutico.
2 PCSK9 refere-se à pró-proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9.
3 À medida que aprendemos a lidar com a expressão genética, mesmo
quando isso parece uma banalidade, pode demonstrar-se menos imutável do
que se pensava (ver Capítulo 5 e adiante, p. 317).
4 A cerivastatina é uma estatina potente, inicialmente recomendada em
dose relativamente alta, e que foi retirada do mercado em função de
rabdomiólise que ocorria particularmente em pacientes tratados com
genfibrozila – discutida mais adiante neste capítulo.
5 ”PPAR” significa peroxisome proliferator-activated receptors (receptores
ativados por proliferador de peroxissomos) – nem pergunte! (Os
peroxissomos são organelas ausentes em células humanas; portanto, há aqui
um problema de nomenclatura). As tiazolidinedionas, empregadas no
tratamento do diabetes, atuam em receptores PPARγ, que são correlatos; ver
Capítulo 31.
6 Por vários motivos, inclusive tendência a permanecer imóvel durante
períodos prolongados com convulsões generalizadas subsequentes, e
delirium tremens.
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