Rang e Dale: Farmacologia
Regulação da função tireoidiana
A tireoglobulina (TG) iodada na tireoide forma um grande estoque de
hormônio tireoidiano dentro da glândula, com reciclagem (turnover)
relativamente lenta. Isso contrasta com algumas outras secreções endócrinas
(p. ex., os hormônios do córtex da suprarrenal), que não são estocadas, mas
sintetizadas e liberadas conforme as necessidades.
SECREÇÃO DO HORMÔNIO TIREOIDIANO
A molécula de tireoglobulina é captada pela célula folicular por endocitose.
Em seguida, as vesículas endocíticas se fundem com os lisossomos, e
enzimas proteolíticas atuam sobre a tireoglobulina, liberando T4 e T3 para serem secretadas no plasma. O excesso de MIT e DIT liberadas ao mesmo
tempo é captado pela célula, onde o iodeto é enzimaticamente removido e
reutilizado.
REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDIANA
O hormônio de liberação de tireotrofina (TRH), liberado pelo hipotálamo
em resposta a diversos estímulos, induz a liberação do hormônio
estimulante da tireoide ou tireotrofina (TSH) da hipófise anterior (Figura
35.4), ação igual à do tripeptídio sintético protirrelina (piroglutamIL-
histidIL-prolina amida), usado para fins diagnósticos. O TSH atua em
receptores na membrana das células do folículo da tireoide por meio de
mecanismo que envolve monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e
fosfatidilinositol 3-quinase. Ele tem ação trófica sobre as células da tireoide
e controla todos os aspectos da síntese de hormônio tireoidiano,
principalmente pela estimulação da transcrição dos genes transportadores
de iodeto, aumentando, desse modo, a captação de iodeto pelas células
foliculares. Isso, por sua vez, controla todos os aspectos da síntese do
hormônio tireoidiano, incluindo:
Figura 35.1 Diagrama de síntese e secreção dos hormônios tireoidianos com os
locais de ação de alguns fármacos usados no tratamento das alterações da tireoide. O iodeto no sangue é transportado pelos transportadores simporte Na + – /I (NIS) e pendrina (PDS) através da célula folicular e para o lúmen, rico em coloide, onde é incorporado em tirosinas na tireoglobulina sob a influência da enzima tireoperoxidase. Então, são produzidas e acopladas unidades de monoiodotirosina para produzir os hormônios. O hormônio estimulante da tireoide ou tireotrofina (TSH) estimula a endocitose da tireoglobulina, e os hormônios são subsequentemente clivados da globulina por enzimas lisossômicas e exportados para o sangue. DIT, di-iodotirosina; L, lisossomo; MIT, monoiodotirosina; P, pseudópode; T, tirosina; T , tri-iodotironina; T , tiroxina; TG, 3 4 tireoglobulina; TSH, hormônio estimulante da tireoide (tireotrofina).
Figura 35.2 Iodação dos resíduos de tirosila pelo complexo tireoperoxidase-H O . 2 2
Esse processo provavelmente envolve dois pontos da enzima: um remove um elétron do iodeto para dar origem ao radical livre Io; o outro remove um elétron da tirosina para gerar o radical tirosila (mostrado pelos pontos laranja). A monoiodotirosina resulta da adição dos dois radicais.
Figura 35.3 Estruturas das tiroxinas. A posição dos resíduos de iodeto está indicada em laranja. T4 é convertida, de um modo específico para o tecido, em formas mais ativas T por monodeiodinação na posição 5 no anel. A tirosina básica está sombreada em 3
amarelo.
• Síntese e secreção de tireogloblulina
• Produção de H2O2 e adição de iodo à tirosina
• Endocitose e proteólise da tireoglobulina
• Verdadeira secreção de T3 e T4
• Fluxo sanguíneo pela tireoide.
Figura 35.4 – Regulação da secreção dos hormônios tireoidianos. O iodeto (I) é
essencial para a síntese de hormônios da tireoide, mas o excesso endógeno ou exógeno (30 vezes a necessidade diária de iodo) pode ser usado para inibir a produção aumentada de hormônios tireoidianos, que ocorre na tireotoxicose. Por vezes, a protirrelina e o hormônio de liberação de tireotrofina humana recombinante (rhTRH) são usados para estimular o sistema para fins diagnósticos. Quantidades mais elevadas de iodo (como o isótopo 131I) são usadas para ablação do tecido da tireoide. T , tri-iodotironina; T , tiroxina.
3 4
A produção de TSH também é regulada por efeito de retroalimentação
(feedback) negativa dos hormônios tireoidianos na hipófise anterior e no
hipotálamo, sendo T 3 mais ativa que T4 nesse aspecto. O peptídio somatostatina também reduz a liberação basal de TSH. Desse modo, o
controle da secreção de TSH depende do equilíbrio entre as ações de T 3/T4 e do TRH (e, provavelmente, também da somatostatina) na hipófise e muito
possivelmente no hipotálamo. No entanto, a relação entre a concentração de
T3/T4 e a secreção de TSH não é linear. Pequenas alterações nos hormônios tireoidianos podem produzir outras muito grandes na secreção de TSH,
enquanto grandes mudanças na produção de TSH produzem apenas
pequenas alterações de T3/T4. É importante reconhecer isso, porque a medição de TSH é uma ferramenta diagnóstica fundamental quando se
avalia a função tireoidiana nos pacientes.
Outro fator importante que influencia a função tireoidiana é a
concentração plasmática de iodeto. Cerca de 100 nmol de T 4 são sintetizados diariamente, sendo necessária a captação pela glândula de
aproximadamente 500 nmol de iodeto a cada dia (equivalente a cerca de 70
μg de iodo). Assim, a ingestão reduzida de iodo, com concentração
plasmática de iodeto reduzida, resulta em diminuição da produção de
hormônio e aumento da secreção de TSH, e a concentração plasmática
elevada de iodeto tem o efeito oposto, embora isso possa ser modificado por
outros fatores. O mecanismo geral de retroalimentação responde lentamente a alterações na concentração de iodeto no decorrer de dias ou semanas, pois