Angiogênese e metaloproteinases

A busca por fármacos antiangiogênicos e inibidores de MPM clinicamente

úteis é contínua, mas até o momento não houve sucesso. Atualmente,

apenas um novo fármaco foi aprovado para uso no tratamento do câncer: o

bevacizumabe, um anticorpo monoclonal que neutraliza o VEGF, que

também é utilizado no tratamento de degeneração macular associada à

idade, uma doença da retina ligada à excessiva proliferação de vasos

sanguíneos locais.

 

REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR

Os principais reguladores positivos endógenos do ciclo celular são as cdk.

Foram desenvolvidas diversas pequenas moléculas que inibem as cdk,

tendo como alvo o local de ligação de ATP dessas quinases; um exemplo é

o flavopiridol, atualmente em ensaios clínicos, que inibe todas as cdk,

causando interrupção do ciclo celular; também promove apoptose, tem

propriedades antiangiogênicas e pode induzir diferenciação (Dickson e

Schwartz, 2009).

Alguns compostos afetam as vias ascendentes para a ativação de cdk e

podem ter utilidade no tratamento contra o câncer. Bons exemplos são

perifosina (embora, atualmente, seu futuro seja incerto) e lovastatina (um

fármaco hipocolesterolêmico, ver Capítulo 24, que também pode apresentar

propriedades anticâncer).

O bortezomibe, um composto boronatado, liga-se covalentemente ao

proteossomo, inibindo a degradação de proteínas pró-apoptóticas. É

empregado no tratamento do mieloma múltiplo (ver Capítulo 57).

Entre os vários componentes da via de sinalização dos fatores de

crescimento, os alvos de maior interesse têm sido os receptores de

tirosinoquinase, a proteína Ras e as quinases citoplasmáticas. Imatinibe, gefitinibe, lapatinibe, sunitinibe e erlotinibe são inibidores de quinases

recém-introduzidos no tratamento contra o câncer (ver Capítulo 57).

 

REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR

Ciclo celular e apoptose (geral)

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assunto)

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sinalização celular mediada pelas integrinas)

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proliferação e na diferenciação, com uma discussão sobre a MEC como alvo em potencial para o

desenvolvimento de novos fármacos)

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e de circuito das respostas a danos ao SNC de mamífero adulto, visando à compreensão do

mecanismo que permitirá o desenvolvimento de estratégias terapêuticas adequadas”)

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foram reprogramadas para ser pluripotentes)

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(Artigo excelente, discute o problema da regeneração de tecidos e órgãos)

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Voltarelli, J.C., Couri, C.E., Stracieri, A.B., et al., 2007. Autologous nonmyeloablative hematopoietic

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(Ensaio inicial bem-sucedido sobre o transplante de células-tronco)

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sobre a possibilidade da regeneração de tecidos e órgãos em mamíferos)

____________

1 Não é exatamente idêntico no caso das células-tronco, pois uma se

diferencia e a outra permanece como indiferenciada.

2 O principal trabalho diário do sistema imunológico é detectar e destruir

células com instabilidade genética, que podem se tornar cancerígenas se não

forem detectadas. Esta imunovigilância elimina milhares de células

danificadas ou divididas incorretamente a cada dia. Por vezes, o sistema

imunológico encontrará um corpo estranho, como um vírus ou uma

bactéria, e, então, também “dará uma mãozinha” naquele trabalho por

algum tempo.

3 O termo é originalmente uma palavra grega que descreve a queda das

folhas ou pétalas das plantas. Foi sugerido em 1972 pelo Professor James

Cormack, do departamento de grego da Aberdeen University.

4 Esta sequência de eventos garante que o ciclo celular prossiga apenas em

uma direção, ou seja, não há objetivo em se dividir antes de fazer duas

cópias idênticas do conjunto de cromossomos. Isso seria atrair problemas e

doenças.

5 Assim denominada porque mutações do gene Rb associam-se a retino-

blastomas.

6 IPMATC – todos os processos e ordens do ciclo celular são resumidos

neste acrônimo para Interfase, Prófase, Metáfase, Anáfase, Telófase e

Citocinese.

7 Assim, p53 é o guardião do genoma, impedindo que quaisquer erros

irreparáveis ou instabilidade genômica que ocorram em uma célula passem

para as células-filhas. Outra célula saudável terá que intervir e substituir a

célula destruída por p53. É melhor para um organismo matar células menos

perfeitas do que manter erros que sejam passados para as gerações futuras – “as necessidades de muitos superam as necessidades de poucos”, como diria

Spock.

8 Existem outras formas de morte celular programada (PCD; do inglês,

programmed cell death), incluindo autofagia e necrose programada ou

necroptose (termo que pode gerar confusão). Aqui, nosso foco é a apoptose,

também conhecida como “PCD do tipo I”.

9 O fator de necrose tumoral foi inicialmente descoberto como sendo

secretado por bactérias, uma vez que se sabia que os tumores infectados às

vezes recuavam e eram curados. Descobriu-se que esse fator de morte

tumoral “secretado por bactérias” era o TNF, liberado afinal pelos nossos

macrófagos em resposta à infecção bacteriana. Um efeito colateral do TNF

era matar o tumor, daí o seu nome. O TNF é também conhecido como

caquexina, o agente responsável pela apoptose muscular e pela miopatia em

pacientes com câncer.

10 TRAIL é, obviamente, o acrônimo de tumor necrosis factor- -related

apoptosis-inducing ligand. Ver em Janssen et al. (2005) uma discussão

sobre a função do TRAIL. O PD-L1 (um ligante do receptor PD-1) é

encontrado em todas as células hematopoéticas e em muitos outros tecidos.

11 Outro freio dos mecanismos de morte celular é uma família de proteínas

inibidoras de caspases denominadas IAP (inhibitors of apoptosis proteins).

12 Da próxima vez que você se cortar, dê uma olhada na cicatriz exatamente

1 semana depois. Pode ser que todos os sinais da cicatriz tenham

praticamente desaparecido. Esse impressionante processo biológico

(sangramento, formação de cicatrizes, cicatrização de feridas) em 1 semana

dá-se graças a fatores de crescimento da ferida que estimulam células-

tronco epiteliais e endoteliais em ação para remodelar e combinar o que foi

danificado – até mesmo para replicar uma impressão digital.

13 A mitologia grega tem uma explicação para a regeneração hepática.

Prometeu roubou de Zeus o segredo do fogo e o presenteou aos homens.

Para puni-lo, Zeus o acorrentou a um rochedo no Cáucaso e, diariamente,

uma águia bicava sua carne e devorava uma grande porção de seu fígado.

Entretanto, durante a noite, ele se regenerava e, pela manhã, estava

novamente inteiro. O mito não diz se, após saciar-se, a águia deixava

aqueles 25% necessários; por sua vez, a regeneração descrita na lenda tem

uma velocidade exageradamente rápida – um fígado de rato requer 2

semanas ou mais para recobrar o tamanho original após uma hepatectomia

de 66%.

14 Células-tronco miossatélites bovinas têm sido usadas para cultivar

hambúrgueres em laboratório (uma alternativa levemente vegetariana). O

fato de um hambúrguer poder custar cerca de £250.000 significa que apenas

os jogadores de futebol profissionais podem comprá-los por enquanto.

Capítulo 6

 

6.1 TEMA

A proliferação celular e o ciclo celular são processos estreitamente controlados,

regulados por uma variedade de diferentes proteínas.

Qual das seguintes alterações deverá acelerar a progressão da fase G1 para S?

 

A. Hiperfosforilação da proteína Rb

 

B. Aumento da proteína p53

 

C. Aumento da proteína p21

 

D. Aumento na expressão da ciclina B

 

E. Aumento na expressão da quinase dependente de ciclina (cdk) 4

 

Resposta A Hiperfosforilação da proteína Rb.

No seu estado fosforilado, a proteína Rb libera fatores de transcrição necessários para a

transcrição de proteínas requeridas para impulsionar as células para a fase S do ciclo

celular. Por conseguinte, aumento na fosforilação da pRb elevaria a progressão G1/S.

Alternativa B incorreta: A proteína p53, quando ativa, suprarregula inibidores do

ciclo celular, como as proteínas p21 e apoptóticas e, assim, interromperia o ciclo celular.

Alternativa C incorreta: A proteína p21 é um inibidor do ciclo celular, que atua por

meio de inibição das ações das cdk e, portanto, interromperia o ciclo celular.

Alternativa D incorreta: A ciclina B atua durante a fase G2 do ciclo celular e, portanto,

não afetaria a progressão G1/S.

Alternativa E incorreta: A ativação da cdk 4 depende dos níveis de ciclina D; elevar

apenas a expressão da cdk 4 não aumentaria a progressão do ciclo celular.

 

Concluir questão

 

6.2 TEMA

A apoptose é um processo regulador fundamental destinado a remover as

células não desejadas e dani cadas. A apoptose é controlada pela expressão e

ativação de proteínas nas vias intrínseca e extrínseca.

Qual das seguintes opções evitaria a apoptose da célula?

 

A. Aumento da expressão da proteína p53

 

B. Clivagem da caspase 3

 

C. Aumento da liberação de citocromo C

 

D. Níveis aumentados de Fas-L

 

E. Níveis aumentados de fatores tró cos

 

Resposta A A proteína p53 atua como fator de transcrição para aumentar a expressão

de genes apoptóticos.

Alternativa B incorreta: A clivagem da caspase 3 resulta em ativação da caspase para

impulsionar a fase efetora da apoptose.

Alternativa C incorreta: O citocromo C, que é liberado pelas mitocôndrias, forma um

complexo com o Apaf-1 e a pró-caspase 9 (apoptossomo) para ativar a caspase 9 e

caspases efetoras na via apoptótica.

Alternativa D incorreta: Fas-L desencadeia a via extrínseca para ativar a caspase 8 e,

portanto, induzir apoptose.

Alternativa E incorreta: Níveis aumentados de fatores tró cos.

Os fatores tró cos são fatores de crescimento e de sobrevivência que aumentam a

expressão de fatores antiapoptóticos, como Bcl-2, a m de promover a sobrevivência

celular.

 

Concluir questão

 

6.3 TEMA

Quando tecidos são dani cados ou perdidos, os organismos podem ativar

mecanismos para o seu reparo ou regeneração (reposição).

Qual das seguintes a rmativas sobre a regeneração e o reparo teciduais é

correta?

A. A regeneração é o principal mecanismo utilizado após a ocorrência de dano tecidual nos

mamíferos

B. Nos organismos maduros, o reparo é mediado pela diferenciação de células-tronco

embrionárias

 

C. A regeneração do fígado exige a desdiferenciação das células parenquimatosas

D. Células progenitoras podem migrar para diferentes locais e proceder ao reparo do tecido

dani cado

E. As células-tronco adultas têm o potencial de serem diferenciadas in situ para promover a

regeneração de um tecido

Resposta A A maioria dos tecidos dos mamíferos, ao longo da evolução, perdeu a

capacidade de regeneração e depende de renovação siológica.

Alternativa B incorreta: Nos organismos maduros, o reparo é mediado por células-

tronco adultas.

Alternativa C incorreta: As células-tronco do fígado não diferenciadas são

estimuladas a crescer e a se diferenciar para regenerar o tecido hepático dani cado.

Alternativa D incorreta: As células progenitoras são especí cas de tecidos e só podem

se diferenciar em um único tipo celular.

Alternativa E incorreta: As células-tronco adultas têm o potencial de ser

diferenciadas in situ para promover a regeneração de um tecido.

O suprimento de fatores de crescimento e a ativação de outros processos essenciais,

como a angiogênese, podem estimular células-tronco adultas especí cas de tecidos e

dormentes a entrar no ciclo celular e a proliferar.

 

Concluir questão

 

6.4 TEMA

O câncer surge em consequência do crescimento desregulado de células em

locais inapropriados. Foram desenvolvidos vários agentes que têm como alvos

as vias de crescimento celular como agentes antineoplásicos.

Qual dos seguintes agentes não é utilizado no tratamento do câncer?

 

A. Bortezomibe

 

B. Flavopiridol

 

C. Natalizumabe

D. Bevacizumabe

 

E. Obatoclax

 

Resposta A O bortezomibe inibe os proteassomos, permitindo o acúmulo de proteínas

Bax apoptóticas para estimular a apoptose em células cancerosas.

Alternativa B incorreta: O avopiridol inibe as quinases dependentes de ciclina (cdk),

provocando interrupção do ciclo celular e redução da proliferação de células cancerosas.

Alternativa C incorreta: O natalizumabe é direcionado para a sinalização das

integrinas e é utilizado no tratamento da esclerose múltipla.

Alternativa D incorreta: O bevacizumabe é um anticorpo que se liga (e “absorve”) ao

fator angiogênico, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), impedindo o

crescimento de vasos sanguíneos no tumor.

Alternativa E incorreta: O obatoclax é uma pequena molécula inibidora da proteína

antiapoptótica Bcl-2, que frequentemente está hiperexpressa nos cânceres, ajudando

no prolongamento da sobrevivência.

 

Concluir questão

 

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