Rang e Dale: Farmacologia
Inibidores de quinases proteicas
cancerosas em geral.
INIBIDORES DE QUINASES PROTEICAS
■ Imatinibe
Aclamado como descoberta conceitual na quimioterapia direcionada, o
imatinibe (Savage e Antman, 2002) é inibidor de pequenas moléculas das
quinases da via de sinalização. Inibe uma quinase citoplasmática
oncogênica (Bcr/Abl quinase; ver Figuras 57.1 e 57.8), considerada um
fator singular na patogênese da leucemia mieloide crônica (LMC).
Transformou o prognóstico (até aqui ruim) dos pacientes com LMC.
Também inibe o receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas
(um receptor de tirosinoquinase; ver Figura 57.1) e o receptor c-kit
(CD117), cujo ligante é um fator de células-tronco (SCF; do inglês stem cell
factor), e está autorizado para o tratamento dos tumores do estroma
gastrintestinal (GIST; do inglês, GastroIntestinal Stromal Tumours) c-kit-
positivos, não suscetíveis à cirurgia.
O fármaco é administrado por via oral. A meia-vida dura, em média, 18
horas, e o principal sítio de metabolismo é o fígado, em que cerca de 75%
do fármaco são convertidos em um metabólito que também é
biologicamente ativo. A maioria (81%) do fármaco metabolizado é
eliminada nas fezes.
Os efeitos adversos incluem sintomas GI (dor, diarreia, náuseas), fadiga,
cefaleia e, às vezes, erupções cutâneas. A resistência ao imatinibe,
resultante de mutação nos genes das quinases, é um problema crescente.
Isso resulta em ausência de – ou pequena resistência cruzada a – outros
inibidores de quinases. Vários inibidores de tirosinoquinase Bcr/Abl de
segunda (nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe) e terceira (ponatinibe) geração foram desenvolvidos para combater, em vários graus, uma mutação
de resistência farmacológica típica no Bcr/Abl (T315l) que ocorre nos
pacientes com LMC tratados com imatinibe.
▼ Recentemente, muitos inibidores da tirosinoquinase semelhantes
têm sido desenvolvidos, incluindo axitinibe, crizotinibe, erlotinibe,
gefitinibe, imatinibe, lapatinibe, pazopanibe, sunitinibe e
vandentanibe. O ruxolitinibe inibe as quinases JAK1 e JAK2,
enquanto o vemurafenibe inibe a quinase BRAF. Sorafenibe,
everolimo e tensirolimo são inibidores panquinase com utilidade
semelhante. O ibrutinibe e o acalabrutinibe inibem a tirosinoquinase de
Bruton (BTK) (ver Capítulo 7). Eles modificam de forma covalente o
resíduo C481 na BTK e inibem de forma irreversível as suas ações
celulares, que incluem quimiotaxia e secreção de fatores necessários
para a adesão ao microambiente. De forma interessante, sua efetividade
nas leucemias linfoides B e linfomas deriva da capacidade de prevenir a
migração e adesão dessas células de câncer aos seus tecidos residentes.
A linfocitose (a extrusão de células B dos gânglios linfáticos, baço e
medula óssea para o sangue periférico) é um dos primeiros efeitos
desses fármacos, e é um marcador do seu efeito quimioterápico. Assim,
esses fármacos anticâncer com respostas celulares que não as simples
ações citotóxicas representam uma nova abordagem à quimioterapia.
Fármacos anticâncer | Anticorpos monoclonais e inibidores de
proteinoquinases
• Muitos tumores superexpressam receptores de fatores de crescimento que, por sua vez,
estimulam a proliferação celular e o crescimento do tumor. Isso pode ser iniciado por:
Anticorpos monoclonais que se ligam ao domínio extracelular do receptor do fator de
–
crescimento epidérmico (EGF) (p. ex., panitumumabe), ao receptor oncogênico do
fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) (p. ex., trastuzumabe) ou
que neutralizam os próprios fatores de crescimento (p. ex., fator de crescimento
endotelial vascular [VEGF]; bevacizumabe)
– Inibidores de proteinoquinases que impedem a sinalização a jusante ativada pelos
fatores de crescimento, por meio da inibição de quinases oncogênicas especí cas (p.
ex., imatinibe; bcr/abl) ou da inibição de receptores especí cos das tirosinoquinases
(p. ex., receptor EGF; erlotinibe) ou de diversas quinases associadas a receptores (p.
ex., sorafenibe)
• Alguns anticorpos monoclonais atuam diretamente nas proteínas de superfície das células
linfocitárias, causando lise (p. ex., rituximabe) e, portanto, prevenindo a proliferação.