Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos que agem em nível pré-sináptico
Figura 14.7 Efeito do suxametônio (Sux) sobre a concentração plasmática de
potássio em humanos. O sangue foi coletado das veias de drenagem dos membros paralisados e não paralisados de sete pacientes com lesões traumáticas que se submeteram à cirurgia. As lesões haviam resultado em degeneração de nervos motores e, consequentemente, em supersensibilidade por desnervação dos músculos afetados. (De Tobey, R.E. et al., 1972. Anaesthesiology 37, 322.)
FÁRMACOS QUE AGEM EM NÍVEL PRÉ-SINÁPTICO
Fármacos que inibem a síntese de acetilcolina
As etapas da síntese da ACh nas terminações nervosas pré-sinápticas são
mostradas na Figura 14.2. A etapa limitante da velocidade de síntese parece
ser o transporte da colina para dentro da terminação nervosa. O hemicolínio
bloqueia esse transporte e, consequentemente, inibe a síntese da ACh. Ele é
útil como ferramenta experimental, mas não apresenta aplicação clínica.
Seu efeito bloqueador sobre a transmissão ocorre lentamente, à medida que
as reservas de ACh se esgotam. O vesamicol, que age bloqueando o
transporte da ACh para dentro das vesículas sinápticas, tem efeito
semelhante.
Fármacos que inibem a liberação de acetilcolina
A liberação de ACh por um impulso nervoso envolve a entrada de Ca2+ na
terminação nervosa; a elevação da [Ca2+]i estimula a exocitose e aumenta a
velocidade de liberação quantal (Figura 14.2). Os agentes que inibem a
entrada de Ca2+ incluem o Mg2+ e vários antibióticos aminoglicosídios (p.
ex., estreptomicina e neomicina; ver Capítulo 52), que podem prolongar
imprevisivelmente a paralisia muscular quando utilizados clinicamente em
pacientes tratados com agentes bloqueadores neuromusculares como
adjuvantes da anestesia geral.
Duas neurotoxinas potentes, a toxina botulínica e a β-bungarotoxina,
atuam especificamente inibindo a liberação de ACh. A toxina botulínica é
uma proteína produzida pelo bacilo anaeróbico Clostridium botulinum, um
microrganismo capaz de se multiplicar nos alimentos em conserva e causar
botulismo, um tipo extremamente grave de intoxicação alimentar.6
Fármacos bloqueadores neuromusculares
• Substâncias que bloqueiam a captação de colina; por exemplo, o hemicolínio (não
utilizado clinicamente)
• Substâncias que bloqueiam a liberação de acetilcolina: antibióticos aminoglicosídios,
toxina botulínica
• Os fármacos utilizados para provocar paralisia durante a anestesia incluem:
– Agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes: suxametônio, de ação
curta, utilizado durante a indução da anestesia e intubação traqueal
– Agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes: tubocurarina,
pancurônio, atracúrio, vecurônio, mivacurônio. Estes bloqueiam os receptores
nicotínicos de acetilcolina e diferem essencialmente na duração de ação. São
utilizados para manter o relaxamento neuromuscular durante a cirurgia ou em
pacientes que estão na unidade de tratamento intensivo que podem, de outra forma,
experimentar espasmos musculares ou movimentos involuntários
• Características importantes dos fármacos bloqueadores não despolarizantes e
despolarizantes:
– O bloqueio não despolarizante é revertido por fármacos anticolinesterásicos, ao passo
que o bloqueio despolarizante não o é
– Fármacos esteroides (“curônio”) (rocurônio, vecurônio) são revertidos pelo
sugamadex
O bloqueio despolarizante produz fasciculações iniciais e, frequentemente, dores
–
musculares no pós-operatório
– O suxametônio é hidrolisado pela colinesterase plasmática e costuma ter uma ação
muito curta, mas pode causar paralisia de longa duração em indivíduos com
de ciência congênita de colinesterase
• Principais efeitos colaterais: os primeiros derivados de curare causaram bloqueio
ganglionar, liberação de histamina e, consequentemente, hipotensão e broncoconstrição;
os fármacos bloqueadores não despolarizantes mais modernos apresentam menos efeitos
colaterais; o suxametônio pode causar bradicardia, arritmias cardíacas em decorrência
da liberação de K+ (especialmente em pacientes com queimaduras ou lesões traumáticas),
aumento da pressão intraocular ou (em raros indivíduos geneticamente suscetíveis)
hipertermia maligna.
▼ A potência da toxina botulínica é extraordinária, sendo a dose letal
mínima para um camundongo inferior a 10–12 g – o que equivale a
apenas uns poucos milhões de moléculas. Ela pertence a um grupo de
exotoxinas bacterianas potentes que inclui as toxinas tetânica e diftérica.
Essas toxinas contêm duas subunidades, uma das quais se liga a um
receptor de membrana e é responsável pela especificidade celular. Por
meio desse mecanismo, a toxina penetra na célula, na qual a outra
subunidade produz o efeito tóxico. A toxina botulínica contém vários
componentes (A-G, Zhongxing Peng Chen et al., 2012), que consistem
em peptidases que clivam proteínas específicas envolvidas na exocitose
(sinaptobrevinas, sintaxinas etc.; ver Capítulo 4), produzindo, desse
modo, um bloqueio de longa duração da função sináptica. Cada
componente da toxina inativa uma proteína funcional diferente – um
ataque notavelmente bem coordenado por uma simples bactéria contra
um componente vital da fisiologia dos mamíferos.
O envenenamento botulínico (“botulismo”) causa paralisia parassimpática e
motora progressiva, com boca seca, visão turva e dificuldade para deglutir,
seguidas de progressiva paralisia respiratória. O tratamento com a
antitoxina somente é efetivo quando administrado antes do aparecimento
dos sintomas, visto que, após a toxina ligar-se aos receptores, sua ação não pode mais ser revertida. A mortalidade é elevada, e a recuperação leva
várias semanas. Os anticolinesterásicos e os fármacos que aumentam a
liberação do transmissor são ineficazes para a restauração da transmissão. A
toxina botulínica, administrada por injeção local, tem inúmeros usos
clínicos e cosméticos (um testemunho da máxima de Paracelso de que todos
os fármacos são venenosos, dependendo da dosagem), incluindo:
• Blefarospasmo (espasmo persistente e incapacitante da pálpebra) e
outras formas de movimentos involuntários, incluindo distonia de
torção e torcicolo espasmódico (movimentos de rotação de,
respectivamente, membros e pescoço)
• Espasticidade (rigidez excessiva do tônus muscular associada a danos
cerebrais degenerativos ou a complicações no parto)
• Incontinência urinária, associada à hiperatividade da bexiga (uso
intravesical)
• Estrabismo (por meio de injeções nos músculos extraoculares)
• Hiper-hidrose (por meio de injeções intradérmicas na pele da zona
axilar), no tratamento da sudorese excessiva resistente a outros
tratamentos
• Sialorreia (secreção salivar excessiva)
• Profilaxia das dores de cabeça (nos adultos com enxaqueca crônica e
dores de cabeça frequentes)
• Rugas da fronte (quando injetada por via intradérmica, remove as rugas
de expressão ao paralisar os músculos superficiais que franzem a pele).
As injeções precisam ser repetidas em um intervalo de poucos meses. A
toxina botulínica é antigênica, e pode perder a eficácia devido à sua
imunogenicidade. Existe risco de paralisia muscular geral, caso a toxina se
espalhe para além da região da injeção.