Rang e Dale: Farmacologia
Mineralocorticoides
A utilização clínica dos glicocorticoides sistêmicos é resumida no boxe
clínico a seguir. A dexametasona tem um uso especial: é usada para avaliar
a função do eixo HHSR. No teste de supressão com dexametasona é
administrada uma dose relativamente baixa, em geral à noite. Espera-se que
isso suprima o hipotálamo e a hipófise, resultando em secreção reduzida de
ACTH e produção diminuída de hidrocortisona no plasma cerca de 9 h
depois. A falta de supressão indica hipersecreção de ACTH ou de
glicocorticoides (síndrome de Cushing).
MINERALOCORTICOIDES
O principal mineralocorticoide endógeno é a aldosterona. Sua principal
ação é aumentar a reabsorção de Na+ pelos túbulos distais no rim, com
aumento concomitante na eliminação de K+e H+ (ver Capítulo 30). A
secreção excessiva de mineralocorticoides, como ocorre na síndrome de
Conn, leva à retenção importante de Na+ e água, com aumento no volume
do líquido extracelular, hipopotassemia, alcalose e hipertensão. A secreção
reduzida, como ocorre em alguns pacientes com a doença de Addison,
causa perda maior de Na+ e queda acentuada no volume do fluido
extracelular. Há redução concomitante na eliminação de K+, resultando em
hiperpotassemia.
Ações dos glicocorticoides
Os fármacos mais comumente usados são hidrocortisona, prednisolona e dexametasona.
Ações metabólicas
• Carboidratos: redução da captação e utilização de glicose, e aumento da gliconeogênese, o
que causa tendência à hiperglicemia
• Proteínas: aumento do catabolismo e redução do anabolismo
• Lipídios: efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura, como
se observa na síndrome de Cushing.
Ações reguladoras
• Hipotálamo e adeno-hipó se: efeito de retroalimentação (feedback) negativa, resultando
em liberação reduzida de ACTH e, portanto, de glicocorticoides endógenos
• Sistema cardiovascular: redução da vasodilatação, redução da exsudação de líquidos
• Musculoesqueléticas: redução da atividade osteoblástica e aumento da atividade
osteoclástica
• In amação e imunidade:
– Na in amação aguda: redução do recrutamento e da atividade dos leucócitos
– Na in amação crônica: redução da atividade das células mononucleares, redução da
angiogênese, brose diminuída
– Nos tecidos linfoides: redução da expansão clonal das células T e B e redução da ação
das células T secretoras de citocinas. Troca da resposta Th1 para Th2
– Redução da produção e da ação de muitas citocinas pró-in amatórias, inclusive
interleucinas (IL), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α e do fator estimulador de
colônias de granulócitos e macrófagos
– Produção reduzida de eicosanoides
– Produção reduzida de IgG
– Redução dos componentes do complemento no sangue
– Aumento da liberação de fatores anti-in amatórios como interleucina (IL)-10, IL-1ra
e anexina-1
• Efeitos gerais: redução da atividade da resposta imunológica inata e adquirida, mas
também ocorre redução dos sinais protetores da resposta in amatória e, às vezes,
diminuição da cicatrização.
Regulação de síntese e liberação de aldosterona
A regulação de síntese e liberação de aldosterona dependem principalmente
da composição eletrolítica do plasma e da atividade do sistema da
angiotensina II (ver Figura 34.4; Capítulos 23 e 30). O nível de Na+
plasmático baixo ou concentrações plasmáticas de K+ elevadas estimulam
diretamente a liberação de aldosterona das células da zona glomerulosa da
suprarrenal. A perda de Na+ também ativa o sistema renina-angiotensina
(ver Capítulo 23, Figura 23.4). Um dos efeitos da angiotensina II é
aumentar a síntese e a liberação de aldosterona (ver Capítulo 30, Figura
30.5).
Farmacocinética e ações adversas dos glicocorticoides
• A administração pode ser oral, tópica ou parenteral. Os fármacos são transportados no
sangue pela globulina de ligação de corticosteroides e entram nas células por difusão. São
metabolizados no fígado
• Os efeitos adversos são observados principalmente após uso sistêmico prolongado, como
agentes anti-in amatórios ou imunossupressores, mas não habitualmente na terapia de
reposição. Os mais importantes são:
– Inibição da resposta a infecções
– Supressão da síntese endógena de glicocorticoides
– Ações metabólicas
– Osteoporose
– Síndrome de Cushing iatrogênica (ver Figura 34.7).
Uso clínico dos glicocorticoides
• Terapia de reposição em pacientes com insu ciência suprarrenal (doença de Addison)
• Tratamento anti-in amatório/imunossupressor (ver também Capítulo 27):
– Na asma (ver Capítulo 29)
– Por via tópica, em várias condições in amatórias de pele, olhos, orelha ou nariz (p.
ex., eczema, conjuntivite alérgica ou rinite; ver Capítulo 28)
– Estados de hipersensibilidade (p. ex., reações alérgicas graves)
– Em doenças com componentes autoimunes e in amatórios (p. ex., artrite reumatoide
e outras do “tecido conjuntivo”, doenças in amatórias intestinais, algumas formas de
anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica idiopática)
Para prevenir a doença do enxerto versus hospedeiro após transplante de órgãos ou
– medula óssea
– Em doenças neoplásicas (ver Capítulo 57):
– Em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de doenças malignas
especí cas (p. ex., doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda)
– Para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais metastáticos ou
primários (dexametasona).
Mecanismo de ação
Como outros hormônios esteroides, a aldosterona atua por meio de
receptores intracelulares específicos da família dos receptores nucleares.
Diferentemente do receptor de glicocorticoide, que está presente na maioria
das células, o receptor de mineralocorticoide (também chamado receptor
corticosteroide tipo I) é restrito a poucos tecidos, como o rim e o epitélio
transportador do cólon e bexiga. As células que contêm receptores de mineralocorticoides também contêm a enzima 11β-hidroxiesteroide
desidrogenase do tipo 2, que converte a hidrocortisona (cortisol) em
cortisona inativa, mas não inativa a aldosterona. Isso assegura que as
células sejam apropriadamente afetadas apenas pelo próprio hormônio
mineralocorticoide. Curiosamente, essa enzima é inibida pela
carbenoxolona, um composto derivado do alcaçuz (e previamente usado
para tratar úlceras gástricas; ver Capítulo 31). Se essa inibição for marcada,
o cortisol se acumula e atua no receptor mineralocorticoide, produzindo um
efeito semelhante à síndrome de Conn (hiperaldosteronismo primário), mas
sem a concentração de aldosterona circulante aumentada.
A exemplo dos glicocorticoides, a interação da aldosterona com seu
receptor inicia a transcrição e a tradução de proteínas específicas,
resultando em aumento do número de canais de sódio na membrana apical
da célula tubular renal e, em seguida, do número de moléculas de Na+/K+-
ATPase na membrana basolateral (ver Figura 30.5), levando ao aumento da
eliminação de K+ (ver Capítulo 30). Além dos efeitos genômicos, existem
evidências de um efeito rápido, não genômico, da aldosterona no influxo de
Na+, pela ação no trocador de Na+-H+ na membrana apical.
Uso clínico dos mineralocorticoides e antagonistas
O principal uso clínico dos mineralocorticoides ocorre na terapia de
reposição de pacientes com a doença de Addison. O fármaco utilizado com
mais frequência é a fludrocortisona (ver Tabela 34.2 e Figura 34.4), que
pode ser administrada por via oral para suplementar a reposição necessária
de glicocorticoides. A espironolactona é um antagonista competitivo da
aldosterona, que também impede os efeitos mineralocorticoides de outros
esteroides da suprarrenal no túbulo renal (ver Capítulo 30). Os efeitos
adversos incluem ginecomastia e impotência, porque a espironolactona também bloqueia receptores de andrógenos e de progesterona. É usada no