Rang e Dale: Farmacologia
Fatores genéticos e obesidade
como diminuição da função dos receptores β 3-adrenérgicos no tecido adiposo marrom; alternativamente, a proteína desacopladora UCP-2 nos
adipócitos pode ser disfuncional.
Outra sugestão é que alterações na função de receptores nucleares
específicos, como o PPARα, β e γ possam desempenhar algum papel na
obesidade. Isso porque eles regulam a expressão gênica de enzimas
associadas à homeostase de lipídios e glicose, além de promoverem a
formação de tecido adiposo. O PPARγ é expresso preferencialmente nas
células de gordura e torna-se sinérgico com outro fator de transcrição, o
C/EBPα, na conversão de células precursoras em células de gordura
(Spiegelman; Flier, 1996). O gene das UCP nas células de gordura branca
também tem pontos reguladores que respondem ao PPARα e ao C/EBPα. A
pioglitazona, usada para tratar diabetes melito tipo 2 (ver Capítulo 32),
ativa o PPARγ e causa ganho de peso. A fisiopatologia da obesidade pode
envolver alteração(ões) em qualquer um dos múltiplos outros fatores do
balanço energético.
FATORES GENÉTICOS E OBESIDADE
Análises de estudos em larga escala de mais de 100.000 pares de gêmeos
humanos mono e dizigóticos indicam que 50 a 90% da variação do IMC
podem ser atribuídos a fatores genéticos e sugerem um papel relativamente
menor para fatores ambientais (Barsh et al., 2000). O Mapa Genético da
Obesidade Humana atualizado (Rankinen et al., 2006) identificou mais de
250 localizações de traços quantitativos7 que contribuem para a obesidade
nos humanos. O ponto de vista prevalente é de que a suscetibilidade à
obesidade é amplamente determinada por fatores genéticos, enquanto os
fatores ambientais determinam a expressão da doença.
A obesidade é classificada convencionalmente como monogênica,
sindrômica ou comum (poligênica), dependendo do contexto genético para
a doença. Tal como o nome indica, a obesidade monogênica surge pela ação
de um único gene. A descoberta de que mutações espontâneas originadas
em genes únicos (p. ex., o genótipo Ob/Ob) produziam fenótipos obesos em
camundongos levou à busca por genes equivalentes no homem. Uma
revisão identificou mais de 170 casos humanos de obesidade, que puderam
ser rastreados até mutações gênicas únicas em 10 genes diferentes (Pérusse
et al., 2005). As mutações no POMC, o gene para o FTO (gene associado a
massa gorda e obesidade), o próprio gene da leptina ou o gene para os seus
receptores são, algumas vezes, os culpados. As mutações do receptor MC4 de melanocortina são as mais comuns nos pacientes obesos (1 a 6%), mas
há muitos outros potenciais candidatos (Barsh et al., 2000).
A obesidade poligênica (comum) compreende a maioria dos casos da
doença. Nela, a obesidade é, em geral, resultado da contribuição de muitos
genes, cada um dos quais tendo um pequeno efeito no fenótipo global.
Outros genes que podem influenciar a obesidade incluem os receptores de
neurotransmissores envolvidos no processamento central do
apetite/dispêndio de energia (p. ex., os receptores CB 1, D2, 5-HT2C), o
receptor β3-adrenérgico e o receptor glicocorticoide. A diminuição da
função do gene do receptor β3-adrenérgico poderia estar associada ao comprometimento da lipólise na gordura branca ou à termogênese na
gordura marrom. Mutação desse gene demonstrou estar relacionada a
obesidade abdominal, resistência à insulina e diabetes melito tipo 2 de
início precoce em alguns indivíduos, além de propensão acentuada para
ganho de peso em um grupo separado de pessoas com obesidade mórbida.
Alterações da função do receptor de glicocorticoides poderiam estar ligadas
à obesidade devido ao efeito permissivo que eles têm sobre vários aspectos do metabolismo de gorduras e balanço calórico. A importância dos
polimorfismos no gene na grelina já foi mencionada.
A obesidade sindrômica está associada a um quadro clínico específico.
A síndrome de Prader-Willi é a mais comum (com 1 em 15.000 a 25.000
nascidos vivos) e está associada a defeitos na expressão do gene no
cromossomo 15q. O quadro clínico é multifacetado, e a obesidade é apenas
um componente.
Recentemente, a interpretação dos dados genéticos na obesidade tornou-
se ainda mais complicada com o reconhecimento da importância da
modificação epigenética do genoma. Esse assunto não pode ser discutido
aqui, mas é bem revisto por Lopomo et al. (2016). Notadamente, vai levar
algum tempo até haver uma compreensão clara de todos esses aspectos.