Rang e Dale: Farmacologia
Ácido γ-aminobutírico (GABA)
agonistas e os moduladores alostéricos positivos podem ser úteis no
tratamento da ansiedade e também no controle dos sintomas positivos da
esquizofrenia. Os moduladores alostéricos positivos do grupo 3 dos
receptores mGlu podem ser úteis no tratamento da ansiedade e da doença de
Parkinson.
ÁCIDO γ-AMINOBUTÍRICO (GABA)
O GABA é o principal transmissor inibidor no cérebro. Na medula espinal e
no tronco encefálico, a glicina também é importante (p. 497).
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E FUNÇÃO
O GABA ocorre no tecido cerebral, porém não em outros tecidos dos
mamíferos, exceto em quantidades mínimas. Ele é particularmente
abundante (cerca de 10 mol/g de tecido) no sistema nigroestriado, porém
ocorre em concentrações menores (2 a 5 mol/g) em toda a substância
cinzenta.
O GABA é formado a partir do glutamato (ver Figura 39.1) pela ação da
descarboxilase do ácido glutâmico (DAG), uma enzima encontrada apenas
nos neurônios sintetizadores de GABA no cérebro.8 A marcação imuno-
histoquímica da DAG é usada para mapear as vias do GABA no cérebro.
Os neurônios GABAérgicos e os astrócitos capturam GABA por intermédio
de transportadores específicos, removendo, portanto, o GABA após sua
liberação. O GAT1 é o transportador GABA predominante no cérebro e está
localizado essencialmente nos terminais nervosos GABAérgicos, em que
recicla o GABA. O GAT3 está localizado predominantemente nos astrócitos
próximos das sinapses GABAérgicas. O transporte do GABA é inibido por
guvacina, ácido nipecótico e tiagabina. A tiagabina também é utilizada
para o tratamento de epilepsia (ver Capítulo 46). O GABA pode ser
destruído por uma reação de transaminação na qual o grupo amino é
transferido para o ácido α-oxoglutárico (para produzir glutamato), com a
produção de semialdeído succínico e, em seguida, de ácido succínico. Essa
reação é catalisada pela GABA-transaminase, uma enzima localizada
principalmente nos astrócitos. É inibida pela vigabatrina, outro composto
usado para tratar a epilepsia (ver Capítulo 46).
Aminoácidos excitatórios
• O glutamato é o principal transmissor excitatório rápido no SNC
• O glutamato é formado principalmente por um intermediário do ciclo de Krebs, o α-
cetoglutarato, pela ação da GABA-transaminase
• Existem três principais receptores ionotrópicos do glutamato e oito receptores
metabotrópicos
• Ácido N-metIL-D-aspartato (NMDA), ácido (S)-α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-
propiônico (AMPA) e os receptores cainato são receptores ionotrópicos que regulam canais
catiônicos
• 2+ Os canais controlados pelos receptores NMDA são altamente permeáveis ao Ca e são
bloqueados pelo Mg2+
• Os receptores AMPA e cainato estão envolvidos na transmissão excitatória rápida; os
receptores NMDA medeiam as respostas excitatórias mais lentas e, por intermédio de seu
efeito no controle da entrada de Ca 2+, desempenham papel mais complexo no controle da
plasticidade sináptica (p. ex., potencialização a longo prazo)
• Os antagonistas competitivos do receptor NMDA incluem o AP5 (ácido 2-amino-5-
fosfonopentanoico) e o CPP (ácido 3-(2-caboxipirazino-4-il)-propIL-1-fosfônico); e o canal
iônico operado pelo NMDA é bloqueado pela cetamina e fenciclidina
O NBQX (2,3-di-hidro-6-nitro-7-sulfamoIL-benzoquino-xalina) é um antagonista dos
•
receptores AMPA e cainato
• Os receptores NMDA exigem baixas concentrações de glicina como um coagonista, em
adição ao glutamato; o ácido 7-clorocinurênico bloqueia essa ação da glicina
• A ativação do receptor NMDA é aumentada pelas poliaminas endógenas, tais como a
espermina, agindo em um local modulador que é bloqueado pelo ifemprodil
• 2+ A entrada de quantidades excessivas de Ca produzida pela ativação do receptor NMDA
pode resultar na morte celular – excitotoxicidade (ver Capítulo 41)