Rang e Dale: Farmacologia
Aspectos funcionais
subunidade regulatória 1B da proteína fosfatase 1) é fosforilada. A
DARPP-32 fosforilada inibe a proteína fosfatase 1, atuando, deste
modo, em conjunto com as quinases proteicas como um mecanismo
amplificador, favorecendo a fosforilação de proteínas. Em geral, a
ativação dos receptores D2 opõe-se aos efeitos da ativação do receptor
D1.
Os receptores de dopamina são expressos no encéfalo em áreas distintas,
porém superpostas. Os receptores D 1 são os mais abundantes e os mais generalizados nas áreas que recebem inervação dopaminérgica
(especificamente, o estriado, o sistema límbico, o tálamo e o hipotálamo;
ver Figura 40.3), assim como os receptores D 2, que também ocorrem na
hipófise. Os receptores D 2 encontram-se não apenas nos neurônios dopaminérgicos (no corpo celular, nos dendritos e nos terminais nervosos),
onde funcionam como autorreceptores inibitórios ativados pela dopamina
liberada localmente, mas também nas terminações nervosas
glutamatérgicas, GABAérgicas e colinérgicas (DeMei et al., 2009). Os
receptores D 3 ocorrem no sistema límbico, porém não no estriado. O
receptor D4 é expressado de maneira muito mais fraca, principalmente no córtex e no sistema límbico.
Os receptores de dopamina também medeiam vários efeitos na periferia
(mediados pelos receptores D 1), notavelmente a vasodilatação renal e o aumento da contratilidade miocárdica (a própria dopamina tem sido usada
clinicamente no tratamento do choque circulatório; ver Capítulo 23).
ASPECTOS FUNCIONAIS
As funções das vias dopaminérgicas dividem-se de forma ampla em:
• Controle motor (sistema nigroestriado)
• Efeitos comportamentais (sistemas mesolímbico e meso-cortical) • Controle endócrino (sistema túbero-hipofisário).
■ Dopamina e sistemas motores
Ungerstedt mostrou, em 1968, que a ablação bilateral da substância negra
nos ratos, que destrói os neurônios nigroestriados, causa catalepsia
profunda, com os animais tornando-se tão inativos que morrem de inanição,
a menos que alimentados artificialmente. A doença de Parkinson (ver
Capítulo 41) é um distúrbio do controle motor associado à deficiência de
dopamina na via nigroestriada.
No tratamento de disfunções do SNC, em geral, deseja-se que
determinado tipo de receptor seja ativado ou inibido em alguma parte do
encéfalo, mas o problema é que os fármacos raramente são seletivos por
regiões e irão afetar um determinado tipo de receptor por todo o encéfalo.
Por exemplo, muitos fármacos antipsicóticos (ver Capítulo 47) são
antagonistas dos receptores D 2, e exercem efeito benéfico ao bloquearem os
receptores D 2 na via mesolímbica. No entanto, sua propriedade de
antagonistas do receptor D 2 também causa seu maior efeito adverso, que é promover alterações do movimento, ao bloquear simultaneamente os
receptores D 2 na via nigroestriada.
■ Efeitos comportamentais
A administração de anfetamina aos ratos, que libera tanto a dopamina
quanto a norepinefrina, provoca interrupção no comportamento normal do
“rato” (exploração e experimentação) e o aparecimento de comportamento
“estereotipado” repetido (levantar-se, roer etc.), sem relação com estímulo
externo. Essas alterações motoras induzidas pela anfetamina nos ratos,
provavelmente, refletem hiperatividade no sistema dopaminérgico
nigroestriado e são antagonizadas pelos antagonistas da dopamina e pela destruição dos corpos celulares que contêm dopamina no mesencéfalo,
porém não pelos fármacos que inibem o sistema noradrenérgico.
Tabela 40.1 Receptores de dopamina.
Tipo D Tipo D 12
Papel
D D D D D 1 5 2 34
funcional
Distribuição
Córtex Alerta, humor +++ — ++ — +
Emoção,
Sistema límbico comportamento +++ + ++ +++ +
estereotípico
Secreção de
Estriado +++ + ++ + +
prolactina
Partes ventral
do hipotálamo Secreção de
– — ++ + —
e anterior da prolactina
hipó se
Agonistas a
Dopamina AC AC AC AC AC
Apomor na AC AP AP AP AP
Bromocriptina AP AC AC AP Ant
Quimpirol Inativo Inativo AC AC AC
Antagonistas
Clorpromazina ++ ++ ++ ++ ++
Haloperidol ++ + +++ ++ +++
Espiperona ++ + +++ +++ +++
Sulpirida — — ++ ++ +
Clozapina + + + + ++
Ariprazol — — +++(AP) — ++
Racloprida — — +++ ++ +
Transdução do sinal Acoplamento à G Acoplamento à G /G – inibe a adenilato ciclase, i o – ativa a s + 2+ ativa os canais de K , inibe os canais de Ca , pode adenilato ciclase
também ativar a fosfolipase C
Principalmente inibição pós- Inibição pré e pós-sináptica Estimulação/inibição
Efeito
sináptica da liberação do hormônio
a Os agonistas geralmente exibem potência mais baixa nos receptores D e D em comparação com os receptores D , D e D .
1 5 2 3 4
Ant, antagonista; AC, agonista completo; AP, agonista parcial.
(Dados baseados no conteúdo do IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology www.guidetopharmacology.org.)
A anfetamina e a cocaína (que inibem o transportador de dopamina),
assim como outros fármacos de uso abusivo (ver Capítulos 49 e 50), ativam
vias de “recompensa” dopaminérgicas mesolímbicas para produzir sensação
de euforia em seres humanos. O principal receptor envolvido parece ser o
D , e o rato transgênico sem receptores D comporta-se como se estivesse 1 1 geralmente desmotivado, com redução na ingestão de alimento e
insensibilidade à anfetamina e à cocaína.
Função neuroendócrina
A via dopaminérgica túbero-hipofisária (ver Figura 40.3) inibe a secreção
de prolactina por meio da liberação de dopamina. Esse sistema é de
importância clínica. Muitos fármacos antipsicóticos (ver Capítulo 47), pelo
bloqueio dos receptores D2, aumentam a secreção de prolactina e podem causar o desenvolvimento das mamas e lactação, até mesmo no sexo
masculino. A bromocriptina, um agonista do receptor de dopamina
derivado do ergot, é clinicamente usada para suprimir a secreção de
prolactina pelos tumores hipofisários.
Em indivíduos normais, a produção do hormônio do crescimento é
aumentada pela dopamina, porém a bromocriptina, paradoxalmente, inibe a
secreção excessiva responsável pela acromegalia (provavelmente porque
dessensibiliza os receptores de dopamina, em contraste com a liberação de
dopamina, que é pulsátil) e tem efeito terapêutico útil, desde que seja
administrada antes que o crescimento excessivo tenha ocorrido. Hoje ela é
utilizada raramente, pois os outros agentes são mais efetivos (ver Capítulo
34). A bromocriptina e outros antagonistas da dopamina, como a
cabergolina, aumentam a libido e o desempenho sexual.
■ Vômitos
As evidências farmacológicas sugerem fortemente que os neurônios
dopaminérgicos têm um papel na produção da náuseas e do vômito. Assim,
quase todos os agonistas do receptor de dopamina (p. ex., bromocriptina) e
outros fármacos que aumentam a liberação de dopamina no encéfalo (p. ex.,
levodopa; ver Capítulo 41) causam náuseas e vômitos como efeito adverso,
enquanto muitos antagonistas da dopamina (p. ex., fenotiazinas,
metoclopramida; ver Capítulo 31) apresentam atividade antiemética. Os
receptores D2 ocorrem na área do bulbo (quimiorreceptores da zona de
gatilho), associada ao desencadeamento do vômito (ver Capítulo 31), e
presume-se que medeiem esse efeito.