Rang e Dale: Farmacologia
Desenvolvimentos futuros
Figura 47.3 Variação individual na relação entre a dose e a concentração plasmática de
clorpromazina em um grupo de pacientes esquizofrênicos. (Dados de Curry, S.H. et al., 1970. Arch. Gen. Psychiatry 22, 289.)
A meia-vida plasmática da maioria dos fármacos antipsicóticos é de 15 a 30 horas, e
sua remoção depende inteiramente da transformação hepática por uma combinação de reações oxidativas e conjugativas.
A maioria dos fármacos antipsicóticos pode ser administrada oralmente ou por injeção
intramuscular, em situações urgentes. Estão disponíveis preparações de liberação lenta para muitos deles, em que o fármaco ativo é esterificado com ácido heptanoico ou decanoico e dissolvido em óleo. Administrado como uma injeção intramuscular, o fármaco atua por 2 a 4 semanas, mas pode inicialmente produzir efeitos adversos agudos. Essas preparações são largamente utilizadas para minimizar os problemas de adesão ao tratamento.
DESENVOLVIMENTOS FUTUROS
O intensificador da cognição modafinila (ver Capítulo 49) pode ser útil no tratamento do déficit cognitivo na esquizofrenia.
Estudos clínicos e pré-clínicos proporcionaram evidência encorajadora de que os
agonistas ortostéricos e alostéricos de mGluR 2 e mGluR3, receptores metabotrópicos de
glutamato (ver Capítulo 39), são efetivos no tratamento de sintomas positivos da esquizofrenia. Paradoxalmente, ativando os autorreceptores pré-sinápticos mGluR2 e mGluR 3 reduz-se a liberação de glutamato, mas isso pode resultar em uma suprarregulação de receptores NMDA, que pode ser benéfica. Os receptores mGluR2 formam heterômeros
com os receptores 5-HT2A (ver Capítulo 3) com propriedades alteradas da sinalização intracelular, e um enfoque no dímero pode oferecer esperança para o desenvolvimento de futuros fármacos. Os agonistas dos receptores pós-sinápticos mGluR5 podem melhorar os sintomas positivos e negativos, assim como a função cognitiva. Os receptores mGluR5 estão estreitamente relacionados com os receptores NMDA e a ativação dos mGluR5 pode aumentar a função dos receptores NMDA pelo aumento da fosforilação do receptor NMDA.
Diversos dos fármacos antipsicóticos atuais têm entre eles uma infinidade de ações
antagonistas de propriedades dos receptores 5-HT 6 e 5.HT7; antagonistas mais específicos desses receptores estão sendo investigados; a sua capacidade em produzir melhora cognitiva é controversa.
Utilizações clínicas dos fármacos antipsicóticos
• Emergências comportamentais (p. ex., pacientes violentos com uma série de psicopatologias incluindo mania,
delírio tóxico, esquizofrenia e outros):
– Fármacos antipsicóticos (p. ex., clorpromazina, haloperidol, olanzapina, risperidona) podem
controlar rapidamente estados psicóticos hiperativos
– Notar que a dose intramuscular é menor do que a dose oral do mesmo fármaco por causa do
metabolismo pre-sistemico
• Esquizofrenia:
– Muitos pacientes esquizofrênicos crônicos são tratados com fármacos antipsicóticos da primeira geração.
Injeções de preparações de liberação lenta (p. ex., decanoato de upentixol) podem ser usadas como tratamento de manutenção quando o cumprimento com tratamento oral é um problema
– O upentixoltem propriedades antidepressivas distintas da sua ação antipsicótica – Fármacos antipsicóticos mais recentes (p. ex., amissulprida, olanzapina, risperidona) são usados se
os sintomas extrapiramidais forem problemáticos ou se o controle dos sintomas for inadequado
– A clozapina pode causar agranulocitose, mas é distintivamente efetiva contra as características
“negativas” da esquizofrenia. É reservada para pacientes cuja condição permaneça inadequadamente controlada apesar da utilização prévia de dois ou mais fármacos antipsicóticos, dos quais um pelo menos é um fármaco de segunda geração. A dosagem sanguínea é monitorada semanalmente nas primeiras 18 semanas, e menos frequentemente depois disso.
Estão também em vários estágios de desenvolvimento, inibidores da fosfodiesterase
(PDE10), agonistas de receptores nicotínicos α7, antagonistas da histamina H3 e antagonistas 5-HT 6. Uma ação agonista seletiva nos receptores muscarínicos M1 (sejam ortostéricos ou alostéricos) tem potencial significativo para a melhora da cognição tanto na esquizofrenia quanto na doença de Alzheimer, mas até o momento, o desenvolvimento de fármacos tem sido prejudicado por ausência de seletividade entre os subtipos de receptores muscarínicos (p. ex., xanomelina é um agonista M1 e M4 e antagonista M5), o que dá lugar a efeitos adversos significativos.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Leitura geral Gross, G., Geyer, M.A., 2012. Current antipsychotics. Handb. Exp. Pharmacology 212, Springer Verlag. (Volume de
múltiplos autores contendo capítulos individuais sobre os fármacos atuais)
Stahl, S.M., 2008. Antipsychotics and Mood Stabilizers, third ed. Cambridge University Press, New York. (Descrição
altamente legível, ainda que detalhada, da biologia da esquizofrenia e dos mecanismos de ação dos fármacos
utilizados para tratar esse distúrbio)
Patogênese da esquizofrenia
Ayhan, Y., McFarland, R., Pletnikov, M.V., 2016. Animal models of gene-environment interaction in schizophrenia: a
dimensional perspective. Prog. Neurobiol. 136, 1–27. (Não se deixe enganar pelo título, este artigo contém uma
riqueza de informação de estudos humanos de interações gene-ambiente no desenvolvimento da esquizofrenia)
Ripke, S., Neale, B.M., Corvin, A., et al., 2014. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci.
Nature 511, 421–427. (Estudo extenso sobre as bases de genética humana da esquizofrenia)
Sekar, A., Bialas, A.R., de Rivera, H., et al., 2016. Schizophrenia risk from complex variation of complement component
4. Nature 530, 177–183. (Grande estudo de associação geral de genes [GWAS] demonstrando a importância do
componente 4 do complemento na esquizofrenia)
Pergola, G., Selvaggi, P., Trizio, S., et al., 2015. The role of the thalamus in schizophrenia from a neuroimaging
perspective. Neurosci. Biobehav. Rev. 54, 57–75.
van Haren, N.E., Hulshoff Pol, H.E., Schnack, H.G., et al., 2007. Focal gray matter changes in schizophrenia across the
course of the illness: a 5-year follow-up study. Neuropsychopharmacology 32, 2057–2066.
Dopamina, glutamato e 5-hidroxitriptamina
Coyle, J.T., 2017. Schizophrenia: basic and clinical. Adv. Neurobiol. 15, 255–280. (Discute a importância da hipofunção
do receptor NMDA na esquizofrenia)
Laruelle, M., Abi-Dargham, A., Gil, R., et al., 1999. Increased dopamine transmission in schizophrenia: relationship to
illness phases. Biol. Psychiatry 46, 56–72. (A primeira evidência direta para o aumento da função de dopamina como
uma causa de sintomas na esquizofrenia)
Modelos animais
Pratt, J., Winchester, C., Dawson, N., Morris, B., 2012. Advancing schizophrenia drug discovery: optimizing rodent
models to bridge the translational gap. Nat. Rev. Drug Discov. 11, 560–579.
Sigurdsson, T., 2015. Neural circuit dysfunction in schizophrenia: insights from animal models. Neuroscience 321, 42–
65.
Fármacos antipsicóticos
Jolly, K., Gammage, M.D., Cheng, K.K., Bradburn, P., Banting, M.V., Langman, M.J., 2009. Sudden death in patients
receiving drugs tending to prolong the QT interval. Br. J. Clin. Pharmacol. 68, 743–751. (Compara o risco de morte
súbita em pacientes que recebem várias terapias antipsicóticas e antidepressivas)
Kapur, S., Seeman, P., 2001. Does fast dissociation from the dopamine D 2 receptor explain the action of atypical
antipsychotics? A new hypothesis. Am. J. Psychiatry 158, 360–369. (Sugere que diferenças em taxas de dissociação,
mais do que perfis de seletividade dos receptores, podem contribuir para uma tendência diferenciada dos fármacos
em causarem efeitos adversos motores)
Kapur, S., Arenovich, T., Agid, O., et al., 2005. Evidence for onset of antipsychotic effects within the first 24 hours of
treatment. Am. J. Psychiatry 162, 939–946.
Leucht, S., Busch, R., Hamann, J., Kissling, W., Kane, J.M., 2005. Early-onset hypothesis of antipsychotic drug action: a
hypothesis tested, confirmed and extended. Biol. Psychiatry 57, 1543–1549.
Leucht, S., Cipriani, A., Spineli, L., et al., 2013. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in
schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 382, 951–962. (Metanálise de grandes fármacos
antipsicóticos que examina a sua eficácia e efeitos acessórios)
Efeitos adversos extrapiramidais
Casey, D.E., 1995. Tardive dyskinesia: pathophysiology. In: Bloom, F.E., Kupfer, D.J. (Eds.), Psychopharmacology: A
Fourth Generation of Progress. Raven Press, New York.
Klawans, H.L., Tanner, C.M., Goetz, C.G., 1988. Epidemiology and pathophysiology of tardive dyskinesias. Adv. Neurol.
49, 185–197.
Lieberman, J.A., Stroup, T.S., 2011. The NIMH-CATIE Schizophrenia Study: what did we learn? Am. J. Psychiatry 68,
770–775. (Uma revisão abrangente de perfis de efetividade e efeitos adversos dos fármacos antipsicóticos)
Pisani, A., Bernardi, G., Ding, J., Surmeier, D.J., 2007. Re-emergence of striatal cholinergic interneurons in movement
disorders. Trends Neurosci. 30, 545–553.
____________
1 A esse respeito, o estudo da esquizofrenia fica alguns anos aquém do da doença de
Alzheimer (ver Capítulo 41), em que a compreensão da patogênese tem progredido rapidamente ao ponto de terem sido identificados alvos promissores para os fármacos. Por outro lado, os pragmáticos poderão argumentar que os fármacos para a doença de Alzheimer são, por enquanto, apenas marginalmente efetivos, enquanto os fármacos antipsicóticos correntes proporcionam grandes benefícios, mesmo não se sabendo muito bem como funcionam.
2 A esquizofrenia é uma condição em que o paciente exibe sintomas de psicose (p. ex., delírio, alucinações e comportamento desorganizado). Também podem ocorrer episódios
psicóticos como resultado do uso de certas drogas recreativas (ver Capítulo 49); como efeito adverso de tratamento farmacológico, por exemplo, as psicoses induzidas por
esteroides; ou em transtornos como mania, depressão (ver Capítulo 48) e doença de
Alzheimer (ver Capítulo 41).
3 Um relato convincente do que é sofrer de esquizofrenia está patente em Kean (2009) Schizophrenia Bulletin 35, 1034-1036. O autor é um farmacologista graduado.
4 Há, contudo, exceções a essa regra simples. Até cerca de um terço de pacientes esquizofrênicos não respondem mesmo quando o bloqueio dos receptores D2 excede 90%,
e a clozapina (ver Tabela 47.1) pode ser efetiva em níveis de bloqueio muito inferiores.
5 A Wikipedia (https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_antipsychotics) lista nada menos que 49 agentes de primeira geração e 32 de segunda geração aprovados para uso clínico. Apesar desse enorme investimento da indústria farmacêutica e da grande quantidade de compostos “me too” (fármaco estruturalmente muito similar a outro já conhecido), os benefícios clínicos têm sido modestos.
6 O receptor D atraiu a atenção em virtude do seu elevado grau de polimorfismo genético
4
que evidencia em seres humanos, e porque alguns dos fármacos antipsicóticos mais recentes (p. ex., clozapina) têm uma elevada afinidade para esse subtipo de receptor. No entanto, um antagonista específico do receptor D4 não mostrou efetividade nos ensaios clínicos.
7 Os fármacos antipsicóticos iniciais (p. ex., clorpromazina) tinham ações em vários receptores, mas também tinham efeitos adversos indesejáveis que resultavam da atividade de outros receptores. Já no fim do século XX, o desenvolvimento de fármacos, não apenas de fármacos antipsicóticos, era largamente focado no desenvolvimento de agentes com uma única ação na intenção de reduzir efeitos adversos. Essa filosofia dirigiu a pesquisa de antagonistas seletivos dos receptores D2, que se provaram não efetivos. O que se sabe agora é que, aparentemente, fármacos com múltiplas ações selecionadas (p. ex., uma combinação de antagonismo D2 e um antagonismo 5-HT2A) podem ter um perfil terapêutico melhor.
Capítulo 47
47.1 TEMA
A esquizofrenia é um transtorno psicótico, que frequentemente afeta o indivíduo jovem. Apresenta forte componente genético, e há evidências de desregulação biológica subjacente. Qual das seguintes a rmativas sobre a patogênese potencial da esquizofrenia é correta?
A. Os sintomas positivos são potencialmente causados por hiperativação da via mesolímbica envolvendo os
receptores D1
B. Os sintomas negativos são potencialmente causados por hiperativação da via mesolímbica envolvendo os
receptores D2
C. Os sintomas positivos são potencialmente causados por hiperativação da via mesocortical envolvendo os
receptores D2
D. Os sintomas positivos são potencialmente causados por atividade diminuída da via mesocortical envolvendo
os receptores D1
E. Os sintomas negativos são potencialmente causados por ativação diminuída da via mesocortical envolvendo
os receptores D1
Resposta A Os sintomas negativos são potencialmente causados por hiperativação da via mesolímbica
envolvendo os receptores D2.
Alternativa B incorreta: Os sintomas negativos são potencialmente causados por ativação diminuída da
via mesocortical envolvendo os receptores D1.
Alternativa C incorreta: Os sintomas positivos são potencialmente causados por hiperativação da via
mesolímbica envolvendo os receptores D2.
Alternativa D incorreta: Os sintomas positivos são potencialmente causados por hiperativação da via
mesolímbica envolvendo os receptores D2.
Alternativa E incorreta: Os sintomas negativos são potencialmente causados por ativação diminuída da
via mesocortical envolvendo os receptores D1.
Acredita-se que os sintomas negativos (p. ex., afastamento de contatos sociais, anedonia) tenham a sua
origem em alterações do córtex pré-frontal, que recebe impulsos da área tegmentar ventral (VTA) por meio
da via mesocortical dopaminérgica.
Concluir questão
47.2 TEMA
Foram desenvolvidos diversos agentes de primeira geração (convencionais) e de segunda geração (atípicos) para o tratamento da doença psicótica, com ampla gama de per s farmacológicos.
Que abordagem farmacológica não seria bené ca?
A. Agonistas do receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT)1A
B. Antagonistas do receptor D2
C. Agonistas do receptor muscarínico
D. Antagonistas do receptor 5-HT2A
E. Agonistas parciais do receptor D 2
Resposta A Os receptores 5-HT1A são autorreceptores somatodendríticos que, quando ativados, inibem a
liberação de 5-HT. Por conseguinte, os agonistas aumentam a liberação de dopamina no córtex pré-frontal,
o que é bené co no controle dos sintomas negativos da esquizofrenia.
Alternativa B incorreta: O antagonismo dos receptores D2 na via mesolímbica alivia alguns dos sintomas
positivos, mas pode causar efeitos motores indesejáveis.
Alternativa C incorreta: Agonistas do receptor muscarínico.
O bloqueio dos receptores D2 no estriado aumenta a liberação de acetilcolina, causando efeitos
extrapiramidais indesejáveis. Isso seria ainda mais exacerbado com o uso de agonistas muscarínicos, mas é
inibido por agentes com atividade de antagonista muscarínico.
Alternativa D incorreta: Os antagonistas do receptor 5-HT2A ajudam a aliviar os sintomas negativos e o
comprometimento cognitivo da esquizofrenia.
Alternativa E incorreta: Os agonistas parciais do receptor D2, que reduzem a ativação do receptor D2
mesolímbico, foram desenvolvidos na tentativa de reduzir os efeitos motores indesejáveis dos antagonistas
completos do receptor D2.
Concluir questão
47.3 TEMA
Muitos dos agentes antipsicóticos apresentam per s farmacológicos variáveis com atividade em uma variedade de receptores diferentes.
Qual dos seguintes fármacos não seria bené co no tratamento da esquizofrenia?
A. Clorpromazina
B. Bromocriptina
C. Risperidona
D. Quetiapina
E. Agonistas do receptor mGluR5
Resposta A A clorpromazima foi o agente protótipo, bloqueando uma variedade de tipos de receptores,
porém acredita-se que o seu antagonismo dopaminérgico seja importante para seus efeitos antipsicóticos.
Alternativa B incorreta: Bromocriptina.
A bromocriptina é um agonista do receptor D2, que induz sintomas semelhantes aos da esquizofrenia em
modelos animais.
Alternativa C incorreta: A risperidona é um agente de segunda geração com maior seletividade pelos
receptores D2, porém com risco aumentado de efeitos colaterais extrapiramidais.
Alternativa D incorreta: A quetiapina é um antagonista D2, mas também um agonista parcial 5-HT1A, de
modo que ela aumenta a liberação de dopamina no córtex pré-frontal, diminuindo os sintomas negativos.
Alternativa E incorreta: Os agonistas do receptor mGluR5 podem melhorar os sintomas positivos e
negativos por meio de aumento da fosforilação e ativação do receptor NMDA.
Concluir questão
47.4 TEMA
À semelhança de muitos agentes farmacológicos, o uso dos fármacos antipsicóticos pode ser limitado pelos seus efeitos colaterais indesejáveis.
Qual desses efeitos colaterais não é um efeito colateral importante dos fármacos antipsicóticos?
A. Sedação
B. Galactorreia
C. Discinesia tardia
D. Disfunção erétil
E. Perda de peso
Resposta A A sonolência e a sedação são comuns, possivelmente em virtude dos efeitos sobre os receptores
H1.
Alternativa B incorreta: A inibição dopaminérgica leva a aumento da secreção de prolactina e
consequente ocorrência de edema das mamas, dor e lactação (galactorreia).
Alternativa C incorreta: Essa condição, que ocorre ao longo de meses/anos, caracteriza-se por
movimentos involuntários, que podem ser incapacitantes e habitualmente irreversíveis.
Alternativa D incorreta: Muitos agentes provocam redução da função sexual e da libido. Esse efeito é
causado pelo bloqueio dos receptores de dopamina, muscarínicos e α1.
Alternativa E incorreta: Perda de peso.
O ganho de peso constitui um efeito colateral comum e problemático, com risco aumentado de diabetes
melito.
Concluir questão
OceanofPDF.com