Rang e Dale: Farmacologia
Contração muscular
Canais iônicos e excitabilidade elétrica
• As células excitáveis geram um potencial de ação do tipo “tudo ou nada” em resposta à
despolarização da membrana. Isso ocorre na maioria dos neurônios e células musculares e
em algumas células glandulares. A base iônica e a evolução temporal da resposta variam
conforme o tecido
• A resposta regenerativa resulta de uma corrente de despolarização associada à abertura
dos canais de cátions (principalmente Na+ e Ca2+) dependentes de voltagem. É
terminada por inativação desses canais, acompanhada da abertura dos canais de potássio
Existem muitas variantes moleculares de canais operados por voltagem, com funções
• especí cas em diferentes tipos celulares
• A membrana da célula “em repouso” é relativamente permeável ao K+, mas impermeável
ao Na+ e ao Ca2+. Fármacos ou mediadores que abrem os canais de potássio reduzem a
excitabilidade da membrana. Os inibidores dos canais de Na+ ou Ca2+ têm o mesmo
efeito. O bloqueio de canais de K+ ou a ativação dos canais de Na+ ou Ca2+ produzem
aumento da excitabilidade
• As células do músculo cardíaco, alguns neurônios e algumas células musculares lisas
geram potenciais de ação espontâneos cujos ritmo, amplitude e frequência são afetados
por fármacos que afetam a função dos canais iônicos.
CONTRAÇÃO MUSCULAR
Os efeitos dos fármacos sobre o mecanismo contrátil do músculo liso
formam a base de muitas aplicações terapêuticas, pois o músculo liso é um
componente importante da maioria dos sistemas fisiológicos, incluindo os
vasos sanguíneos e os tratos gastrintestinal, respiratório e urinário. Por
muitas décadas, a farmacologia do músculo liso, com sua marca registrada
tecnológica – o banho de órgão isolado –, manteve-se no centro do palco farmacológico, e nem o tema nem a tecnologia têm mostrado sinais de
cansaço, mesmo com o palco bem mais cheio. A contratilidade do músculo
cardíaco e esquelético também é alvo de importantes efeitos dos fármacos.
Tabela 4.2 Tipos e funções dos canais de potássio.
estrutural a Funções Efeitos de fármacos Comentários b funcionais Classe Subtipos
Bloqueados por No coração, os subtipos tetraetilamônio e 4- incluem os canais HERG e
Controlados por potencial de ação potássio arritmias congênitas ou Determinados subtipos são voltagem (6T, 1 controlados por Canais de Repolarização do aminopiridina LQT, que estão envolvidos em
P) Limita a frequência bloqueados pelas induzidas por fármacos.
voltagem Outros subtipos podem estar
máxima de disparo dendrotoxinas (do veneno
envolvidos em formas
da serpente mamba-
hereditárias de epilepsia
verde)
Importantes em muitos
Determinados subtipos são
+ tecidos excitáveis para
Canais de K bloqueados por apamina
ativados por (do veneno de abelha) e 2+ que aumentam [Ca ] repetitivos; presentes 2+ Inibição após estímulos limitar os disparos Ca i caribdotoxina (do veneno
também nas células
de escorpião)
secretoras
Medeiam efeitos de GPCR Agonistas e antagonistas
Reti cadores de dos GPCR + acoplados a Gi/Go que Outros canais de K
entrada (2T, 1 causam inibição por reti cadores de entrada são Alguns são bloqueados por proteína G Ativados pela
P) aumento da condutância importantes nos rins tertiapina (do veneno de + ao K abelha-de-mel)
Sensíveis ao ATP Encontrados em muitas A associação de um
células. Os canais abrem- subtipo com o receptor de
sulfonilureia (SUR) resulta
se quando a [ATP] está na modulação por esses baixa, causando inibição fármacos (p. ex.,
glibenclamida), que
Importante no controle
fecham os canais, e pelos
da secreção de insulina
fármacos que abrem os
no pâncreas + canais de K (p. ex.,
diazóxido, minoxidil), que
relaxam o músculo liso
A maioria é insensível à
voltagem; alguns
Domínio de ativados por anestésicos A nomenclatura é enganosa, subtipos foram normalmente e especialmente quando estes voláteis (p. ex., iso urano) Diversos encontram-se abertos Certos subtipos são
dois poros (4T, 2 identi cados contribuem para a são referidos como canais de P) (TWIK, TRAAK, + condutância ao K “em Não existem agentes dois poros TREK, TASK etc.) repouso” bloqueadores seletivos
Modulados por GPCR
a As estruturas dos canais de potássio (ver Figura 3.20) são de nidas de acordo com o número de hélices transmembrana (T) e de
alças formadoras de poros (P) em cada subunidade α. Os canais funcionais contêm diversas subunidades (em geral, quatro), que
podem ser idênticas ou diferentes, e que geralmente estão associadas a subunidades acessórias (β).
bForam identi cadas diversas variantes moleculares em cada subtipo funcional, que, em geral, estão restritas a determinadas
células e tecidos. Ainda não se sabe o signi cado siológico e farmacológico dessa heterogeneidade.
GPCR, receptor acoplado à proteína G (Gprotein-coupled receptor).
Apesar de o fundamento molecular básico da contração ser semelhante
em cada caso, ou seja, a interação de actina e miosina com a energia
derivada do ATP é iniciada pelo aumento da [Ca2+] , existem diferenças i entre esses três tipos de músculo responsáveis pelas distintas reações a
fármacos e mediadores químicos.
Essas diferenças (Figura 4.9) envolvem (a) a conexão entre os eventos
na membrana e o aumento da [Ca2+] 2+ i. e (b) o mecanismo pelo qual a [Ca]i regula a contração.