Rang e Dale: Farmacologia
Insuficiência cardíaca
ECA, enzima conversora da angiotensina; AT1, receptor da angiotensina II tipo 1.
Os anti-hipertensivos de uso comum e seus principais efeitos adversos
estão resumidos na Tabela 23.5.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica caracterizada por sintomas
de falta de ar e/ou fadiga, em geral com sinais de sobrecarga de líquido
(edema, pressão venosa elevada, estertores durante ausculta do tórax). A
anormalidade subjacente fisiológica (ver também Capítulo 22) é um débito
cardíaco inadequado para satisfazer as demandas metabólicas do
organismo, de início durante o exercício, mas, com o progresso da
síndrome, também em repouso. Pode ser causada por doença do próprio
miocárdio (mais comumente em consequência de doença da artéria
coronária mas também de outras patologias, incluindo fármacos
cardiotóxicos como a doxorrubicina e o trastuzumabe – ver Capítulo 57)
ou por fatores circulatórios, como sobrecarga de volume (p. ex.,
regurgitação valvar ou shunts arteriovenosos causados por defeitos
congênitos) ou sobrecarga de pressão (p. ex., valvas estenosadas – ou seja,
estreitadas –, hipertensão sistêmica ou pulmonar). Algumas dessas causas
subjacentes podem ser corrigidas cirurgicamente e, em outras, a doença
subjacente (p. ex., hipertireoidismo; ver Capítulo 35) ou um fator agravante
como anemia (ver Capítulo 26) ou fibrilação atrial (ver Capítulo 22) podem
ser tratados com medicamentos. Nosso foco aqui são os fármacos usados
para tratar insuficiência cardíaca, por si só, independentemente da causa
subjacente.
Quando o débito cardíaco é insuficiente para satisfazer a demanda
metabólica, ocorre aumento do volume de líquido, em parte porque o aumento da pressão venosa incrementa a pressão capilar e, portanto, a
formação de líquido tecidual, e em parte porque a redução do fluxo
sanguíneo renal ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, causando
retenção de Na+ e água. Independentemente da causa, o panorama para
adultos com insuficiência cardíaca não é bom: 50% daqueles com o grau
mais intenso morrem em 6 meses, e daqueles com doença “leve/moderada”,
50% morrem em 5 anos. As medidas não medicamentosas, incluindo
restrição de sal na dieta e prática de exercício em pacientes moderadamente
afetados,11 são importantes, mas os medicamentos são necessários para
melhorar os sintomas de edema, cansaço e falta de ar, e para melhorar o
prognóstico.
A Figura 23.10 mostra um diagrama simplificado da sequência de
eventos. Um tema comum é que vários dos feedbacks ativados são
“contrarregulatórios”, ou seja, tornam a situação pior, não melhor. Isso
ocorre porque o organismo deixa de distinguir entre o estado hemodinâmico
da insuficiência cardíaca e o da hemorragia, em que seria apropriada a
liberação de vasoconstritores, como a angiotensina II e o ADH.12 Os IECA
e BRA, os β-bloqueadores e os inibidores de receptores da aldosterona
interrompem esses mecanismos neuro-hormonais contrarregulatórios e
demonstraram prolongar a vida na insuficiência cardíaca, embora o
prognóstico continue ruim, mesmo com uma conduta ótima.
Figura 23.10 Esquema simplificado mostrando a patogênese da insuficiência
cardíaca e os pontos de ação de alguns dos fármacos usados em seu tratamento. Os sintomas de insuficiência cardíaca são produzidos por redução da perfusão tecidual, edema e aumento da pressão venosa central. ECA, enzima conversora de angiotensina.
Os fármacos usados na insuficiência cardíaca atuam de vários modos
complementares, com os efeitos descritos a seguir.
Aumento da natriurese. Os diuréticos, especialmente os de alça (ver
Capítulo 30), são importantes para aumentar a eliminação de sal e água, em
particular se houver edema pulmonar. Na insuficiência cardíaca crônica, os
fármacos que demonstram melhorar a sobrevivência foram estudados
principalmente em pacientes tratados com diuréticos.
Inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona/potencialização
da NEP. Este sistema permanece inadequadamente ativado em pacientes
com insuficiência cardíaca, especialmente quando tratados com diuréticos.
Os β-bloqueadores inibem a secreção de renina e são usados em pacientes
clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca crônica (ver boxe clínico,
p. 306). Os IECA bloqueiam a formação de angiotensina II e os BRA
inibem sua ação, reduzindo, assim, a resistência vascular, melhorando a
perfusão tecidual e reduzindo a pós-carga cardíaca. Causam também
natriurese por inibição da secreção de aldosterona e redução do efeito
estimulante direto da angiotensina II sobre a reabsorção de Na+ e HCO − 3 na porção inicial do túbulo contorcido proximal. O mais importante é o fato de
que prolongam a vida.
▼ As diferenças na farmacologia dos IECA e dos BRA levaram à
hipótese de que a coadministração desses fármacos (“duplo bloqueio”)
poderia conferir mais benefícios do que o aumento da dose de qualquer
um deles administrados como agente único. No entanto, dois grandes
estudos controlados e randomizados, comparando a monoterapia com
IECA ou BRA com a terapia combinada, mostraram que o tratamento
combinado produz mais sintomas atribuídos à hipotensão, e nenhum
benefício na sobrevivência de pacientes com IAM, comparado com a
monoterapia (Pfeffer et al., 2003).
Em contraste com a experiência decepcionante de combinar BRA com
IECA, uma combinação fixa de sacubitril com valsartana é usada em pacientes sintomáticos com insuficiência cardíaca crônica e redução da
ejeção cardíaca. Em comparação com um IECA (enalapril),
sacubitril/valsartana reduziu de forma útil a mortalidade cardíaca e por
todas as causas nesses pacientes, e Jhund e McMurray (2016) argumentam
que essa combinação deve substituir um IECA como a base do tratamento
da insuficiência cardíaca sintomática.
▼ A escolha de valsartana como BRA nesta associação é apoiada pela
sua semelhança farmacocinética com o sacubritil. Sacubitril,
sacubitrilato e valsartana estão altamente ligados às proteínas
plasmáticas (94 a 97%), mas o sacubitril atravessa a barreira
hematencefálica de forma limitada (0,28%). A depuração de Aβ no
líquido cefalorraquidiano (LCR) em macacos cynomolgus jovens é
reduzida por sacubitril/valsartana. A administração da combinação
durante 2 semanas a indivíduos saudáveis aumentou a Aβ1-38 no LCR
sem alteração na Aβ1-40 e 1-42. A relevância clínica disso não é
conhecida, e o produto está sujeito o monitoramento de segurança
contínua.
Os efeitos adversos e as interações medicamentosas observados durante
o tratamento com valsartana/sacubitril estão alinhados com aqueles dos seus
dois componentes. Hipotensão, hiperpotassemia e insuficiência renal são os
efeitos adversos mais comumente observados. O angioedema ocorreu
durante o ensaio clínico principal em 0,5% dos pacientes tratados com a
associação, em comparação com 0,2% dos pacientes tratados com enalapril.
O uso concomitante de sacubitril com IECA é contraindicado, uma vez que,
de acordo com a experiência com o omapatrilate mencionado, a inibição
concomitante da NEP e da ECA aumenta o risco de angioedema. Os
inibidores da PDE5 (ver Capítulo 22), incluindo o sildenafila, que funcionam por meio da sinalização do GMPc, são potencializados pelo
sacubitril.
A angiotensina II não é o único estímulo para secreção de aldosterona e,
durante o tratamento crônico com IECA, as concentrações de aldosterona
circulante retornam aos valores anteriores ao tratamento (um fenômeno
conhecido como “escape da aldosterona”). Isso forneceu embasamento para
a combinação de espironolactona (um antagonista da aldosterona; ver
Capítulo 34) com o tratamento empregando IECA, para reduzir ainda mais
a mortalidade. A eplerenona é um antagonista da aldosterona com menos
efeitos estrógeno-símiles adversos que a espironolactona; mostrou também
melhorar a sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca quando
acrescentada à terapia convencional. Os pacientes com função renal
comprometida foram excluídos desses ensaios, sendo importante o
cuidadoso monitoramento da concentração plasmática de K+ quando são
tratados com um IECA ou BRA em combinação com um antagonista da
aldosterona.
Bloqueio de receptores β-adrenérgicos. A insuficiência cardíaca é
acompanhada por ativação potencialmente perigosa do sistema nervoso
simpático, bem como do sistema renina-angiotensina, fornecendo um
embasamento para o uso de β-bloqueadores. A maioria dos médicos
mostrou-se muito preocupada com essa estratégia pela ação inotrópica
negativa desses fármacos, porém, quando iniciados em doses baixas e
aumentados lentamente, o metoprolol, o carvedilol e o bisoprolol
melhoram a sobrevida quando acrescentados a tratamento ideal em
pacientes clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca crônica.
O trinitrato de glicerila (ver Capítulo 22) é infundido por via
intravenosa para o tratamento da insuficiência cardíaca aguda. Seu efeito
venodilatador reduz a pressão venosa, e seus efeitos sobre a complacência arterial e reflexão de onda reduzem ainda mais o trabalho cardíaco. A
combinação de hidralazina (para reduzir a pós-carga) com um nitrato
orgânico de ação prolongada (para reduzir a pré-carga) em pacientes com
insuficiência cardíaca crônica melhorou a sobrevida em um ensaio
controlado aleatório (randomizado) na América do Norte, mas os resultados
sugeriram que o benefício se restringia a pacientes de origem africana. Este
grupo étnico é geneticamente muito heterogêneo e não se sabe quais outros
grupos se beneficiariam de tal tratamento, que é subutilizado em pacientes
de origem africana (Taylor et al., 2004; Cole et al., 2014).
Aumento da força de contração cardíaca. Os glicosídios car-díacos
(ver Capítulo 22) são usados em pacientes com insuficiência cardíaca que
também apresentem fibrilação atrial rápida crônica (nos quais melhora a
função cardíaca por meio da diminuição da frequência ventricular e,
consequentemente, do enchimento ventricular, além do benefício da sua
ação inotrópica positiva), ou em pacientes que continuem sintomáticos
apesar de tratamento com um diurético e um IECA. A digoxina não reduz a
mortalidade em pacientes insuficientes com ritmo sinusal que estejam de
maneira geral sendo tratados de forma ideal, mas realmente melhora os
sintomas e reduz a necessidade de internações. Diferentemente, os
inibidores de fosfodiesterase (ver Capítulo 22) elevam o débito cardíaco,
mas aumentam a mortalidade na insuficiência cardíaca, provavelmente por
conta de arritmias cardíacas. A dobutamina (um agonista β1-adrenérgico
seletivo; ver Capítulo 22) é usada IV quando se necessita de uma resposta
rápida a curto prazo – por exemplo, após cirurgia cardíaca.