Rang e Dale: Farmacologia
Distribuição, biossíntese e degradação
são apresentadas nos Capítulos 40, 47 e 48. O uso de fármacos que modulam a
5-HT no intestino é abordado no Capítulo 31.
DISTRIBUIÇÃO, BIOSSÍNTESE E DEGRADAÇÃO
As concentrações mais elevadas de 5-HT encontram-se em três órgãos:
• Na parede do intestino. Cerca de 90% da quantidade total no corpo está
presente nas células enterocromafins (células endócrinas com propriedades
de coloração distintas) no intestino. Essas células são derivadas da crista
neural e assemelham-se às da medula suprarrenal. Encontram-se
principalmente no estômago e intestino delgado, intercaladas com células da
mucosa. Pode ser encontrada alguma 5-HT em células nervosas do plexo
mientérico, em que esta funciona como neurotransmissor excitatório (ver
Capítulos 13 e 31)
• No sangue. As plaquetas contêm concentrações elevadas de 5-HT. Elas
acumulam 5-HT a partir do plasma por um sistema de transporte ativo e
liberam-na dos grânulos citoplasmáticos quando se agregam (daí a
concentração elevada de 5-HT no soro de sangue coagulado, ver Capítulo
25)
• No SNC. A 5-HT é um transmissor no SNC e está presente em concentrações
elevadas em regiões localizadas do mesencéfalo. Seu papel funcional é
discutido no Capítulo 40.
Embora a 5-HT esteja presente na dieta, a maior parte desta é metabolizada antes de entrar na corrente sanguínea. A 5-HT endógena provém de uma via
biossintética similar à da norepinefrina (ver Capítulo 15), exceto que o
aminoácido precursor é o triptofano em vez da tirosina (ver Figura 16.1). O triptofano é convertido em 5-hidroxitriptofano nas células cromafins e neurônios pela ação da hidroxilase do triptofano, uma enzima confinada às células produtoras de 5-HT (mas não presente nas plaquetas). O 5-hidroxitriptofano é, então, descarboxilado em 5-HT pela descarboxilase ácida L-aromática ubíqua, a
qual também participa na síntese de catecolaminas (ver Capítulo 15) e histamina
(ver Capítulo 18). As plaquetas (e neurônios) apresentam um mecanismo de captação de 5-HT de elevada afinidade. Elas ficam carregadas de 5-HT à medida que passam através da circulação intestinal, em que a concentração local é relativamente alta. Pelo fato de os mecanismos de síntese, armazenamento, liberação e recaptação de 5-HT serem muito similares aos da norepinefrina,
muitos fármacos afetam indiscriminadamente ambos os processos (ver Capítulo
15). Contudo, foram desenvolvidos os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), os quais são terapeuticamente importantes como ansiolíticos
e antidepressivos (ver Capítulos 45 e 48). A 5-HT é, com frequência, armazenada em neurônios e células cromafins como um neurotransmissor, juntamente com vários hormônios peptídicos, tais como a somatostatina, a
substância P ou o polipeptídio intestinal vasoativo (ver Capítulo 19).
A degradação de 5-HT (ver Figura 16.1) ocorre principalmente por meio de desaminação oxidativa, catalisada pela monoamina oxidase A, seguida de oxidação em ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA), mais uma vez a via sendo a mesma do catabolismo da norepinefrina. O 5-HIAA é excretado na urina e serve como indicador da produção de 5-HT no corpo. Tal é usado, por exemplo, no diagnóstico da síndrome carcinoide.
Classificação dos receptores de 5-HT
▼ Percebeu-se há muito tempo que as ações da 5-HT não são todas
mediadas por receptores do mesmo tipo, e várias classificações
farmacológicas têm ido e vindo. O sistema corrente está resumido na Tabela
16.1, e estão disponíveis detalhes completos em
<www.guidetopharmacology.org>. Essa classificação leva em consideração
dados de sequenciamento derivados de clonagem, mecanismos de
transdução de sinal e especificidade farmacológica, assim como os fenótipos
de receptores 5-HT de camundongos knock-out.
Essa diversidade é espantosa. Atualmente, existem cerca de 14 subtipos de
receptores conhecidos (em conjunto com um gene extra no camundongo).
Eles são divididos em sete classes (5-HT1-7), uma das quais (5-HT3) é um
canal de cátion operado por ligante, enquanto as restantes são receptores
acoplados à proteína G (GPCR; do inglês, G protein-coupled receptors; ver
Capítulo 3). As seis famílias de GPCR são, ainda, subdivididas em 13
subtipos de receptores com base no seu sequenciamento e farmacologia. A
maioria dos subtipos encontra-se em todas as espécies até agora examinadas,
mas há algumas exceções (o gene 5-HT5B é encontrado no camundongo, mas
não foi encontrado em humanos). As sequências dos receptores 5-HT1 e
5.HT2 estão fortemente conservadas entre as espécies, mas os receptores 5-
HT4-7 são mais diversos e agrupados com base principalmente na sua
farmacologia. A maioria dos GPCR da 5-HT sinaliza por meio da
adenilciclase/cAMP, mas alguns (o subtipo 5-HT2) ativam a fosfolipase C
para gerar segundos mensageiros derivados dos fosfolipídios (ver Capítulo
3).
Figura 16.1 Biossíntese e metabolismo da 5-hidroxitriptamina.
Distribuição, biossíntese e degradação da 5-hidroxitriptamina (5-HT)
• Os tecidos ricos em 5-HT são:
– Trato gastrintestinal (células croma ns e neurônios entéricos)
– Plaquetas
– Sistema nervoso central
• Metabolismo semelhante ao da norepinefrina
– A 5-HT é formada a partir do triptofano dietético, o qual é convertido a 5-hidroxitriptofano
pela hidroxilase do triptofano, e depois a 5-HT por uma descarboxilase não especí ca
• A 5-HT é transportada para as células por um transportador de captação especí co da
serotonina (SERT; do inglês, speci c serotonin uptake transporter)
– A degradação ocorre principalmente pela monoamina oxidase, formando ácido 5-hidroxi-
indolacético (5-HIAA), o qual é excretado na urina.
Ações e funções da 5-hidroxitriptamina (5-HT)
• São ações importantes:
– Aumento da motilidade intestinal (excitação direta do músculo liso e ação indireta via
neurônios entéricos)
– Contração de outros músculos lisos (brônquios, útero)
– Mistura de constrição vascular (direta e via inervação simpática) e dilatação (dependente
do endotélio)
– Agregação plaquetária
– Estimulação de terminações nervosas periféricas nociceptivas
– Excitação/inibição de neurônios do sistema nervoso central
• Os papéis siológicos e siopatológicos postulados incluem:
– Na periferia: peristaltismo, vômitos, agregação plaquetária e hemostase, in amação,
sensibilização de nociceptores e controle microvascular
– No sistema nervoso central: muitas funções postuladas, incluindo controle do apetite, sono,
humor, alucinações, comportamento estereotipado, percepção dolorosa e vômitos
• As condições clínicas associadas a um distúrbio da 5-hidroxitriptamina (5-HT) incluem:
– Enxaqueca, síndrome carcinoide, hipertensão pulmonar, alterações do humor e ansiedade.
Além desses três subtipos principais, foram encontradas muitas isoformas
genéticas, que dão origem a quatro ou mais de alguns desses receptores. A
relevância farmacológica e fisiopatológica destas isoformas genéticas não é
clara.
Com exceção dos agentes seletivos 5-HT 3, os agonistas e antagonistas dos
receptores 5-HT são relativamente não seletivos no que se refere aos
diferentes subtipos de receptores. Isso torna a sua farmacologia difícil de
interpretar e resumir.
Foram produzidos muitos camundongos transgênicos com ausência de
membros funcionais desta família de receptores (ver, p. ex., Bonasera e
Tecott, 2000). Os déficits funcionais em tais animais são geralmente muito
sutis, sugerindo que esses receptores possam servir para modular, mais do
que habilitar, as respostas fisiológicas. A Tabela 16.1 proporciona uma visão
geral dos receptores mais importantes. Alguns dos alvos farmacológicos
mais significativos incluem os seguintes:
Receptores 5-HT1. Aqueles com significado farmacológico ocorrem
principalmente no cérebro, sendo os subtipos distinguidos com base na sua
distribuição regional e sua especificidade farmacológica. Sua função é,
sobretudo, inibitória. O subtipo 5-HT 1A é particularmente importante em
relação ao humor e comportamento (ver Capítulos 45, 47), e o camundongo
knock-out para o 5-HT1 exibe defeitos na regulação do sono, capacidade de
aprendizagem e outras funções do SNC. Os polimorfismos do receptor
podem estar associados a uma suscetibilidade aumentada para o uso abusivo
de drogas. Acredita-se que os subtipos 5-HT1B e 5-HT1D, expressos em
neurônios que inervam os vasos sanguíneos cerebrais, são importantes na
enxaqueca e são o alvo para os triptanos (p. ex., sumatriptana), um
importante grupo de fármacos usado no tratamento de crises agudas (Figura
16.2). Infelizmente, o receptor 5-HT1B está também presente na vasculatura
do coração e em outros locais, explicando alguns dos efeitos indesejáveis
associados à terapia com triptanos. O desafortunado receptor “5-HT1C” – na
realidade, o primeiro a ser clonado – foi oficialmente declarado como não
existente, tendo sido ignominiosamente reclassificado como receptor 5-HT2C
quando se verificou estar associado à produção de trifosfato de inositol em
vez de adenilciclase.
Tabela 16.1 Alguns fármacos importantes que atuam nos
principais subtipos de receptores 5-HT.
Receptor Localização Função principal Sistema de Fármacos importantes
sinalização
primária Agonistas Antagonistas
Proteína G
Inibição neuronal (G /G ) i o Metiotepina,
5-HT Efeitos comportamentais: clozapina, buspirona (AP), cetanserina, 1A (podem SNC sono, alimentação, Principalmente ↓ 8-OH-DPAT, triptanos, ioimbina, cAMP
também cabergolina pizotifeno,
termorregulação, ansiedade espiperona modular os
canais Ca2+)
Proteína G
(G /G ) i o
5-HT liso vascular, ↓ 8-OH-DPAT, triptanos (AP), cAMP ioimbina, Efeitos comportamentais SNC, músculo Inibição pré-sináptica Metiotepina (AI),
1B clozapina, cabergolina, di-(podem muitos outros cetanserina, hidroergotamina também locais espiperona Vasoconstrição pulmonar
modular os
canais Ca2+)
Proteína G
5-HT SNC, vasos Vasoconstrição cerebral 8-OH-DPAT, triptanos, ioimbina, ↓ cAMP clozapina, cabergolina (AP), cetanserina, (G /G ) i o Metiotepina (AI),
1D Efeitos comportamentais: (podem sanguíneos di-locomoção metisergida, também hidroergotamina/ergotamina espiperona
modular os
canais Ca2+)
Proteína G
(G /G ) i o
↓ 8-OH-DPAT, triptanos; Metiotepina, cAMP
5-HT SNC – clozapina, di- ioimbina, 1E (podem
hidroergotamina metisergida
também
modular os
canais Ca2+)
5-HT SNC, útero, – Proteína G 8-OH-DPAT, triptanos; Ioimbina, 1F
coração, trato (G /G ) clozapina di- metisergida i o GI hidroergotamina/ergotamina,
↓ cAMP
lamistidano
(podem
também
modular os
canais Ca2+)
Excitação neuronal
Efeitos comportamentais
Proteína G
5-HT Contração do músculo liso (G /G ) q 11 músculo liso, SNC, SNP, LSD, cabergolina, metisergida Cetanserina, 2A (AP), 8-OH-DPAT, ergotamina clozapina,
(intestino, brônquios etc.)
plaquetas 2+ (AP) metisergida ↑ IP , Ca 3
Agregação plaquetária
Vasoconstrição/vasodilatação
Proteína G
LSD, cabergolina, metisergida Cetanserina,
5-HT (G /G ) q 11 2B Fundo gástrico Contração (AP), 8-OH-DPAT, ergotamina clozapina,
↑ 2+ (AP) ioimbina
IP3, Ca
Proteína G
LSD, cabergolina, metisergida Cetanserina,
5-HT (G /G ) q 11 SNC, linfócitos – (AP), 8-OH-DPAT, ergotamina clozapina (AI), 2C
↑ 2+ (AP) metisergida IP , Ca 3
Excitação neuronal
(neurônios autonômicos
5-HT Canal de 3 nociceptivos) Granisetrona, (recentemente cátion 2-Me-5-HT, clorometil SNP, SNC ondansetrona, renomeados Êmese operado por biguanida palonosetrona 5-HT ) ligantes 3A Efeitos comportamentais:
ansiedade
5-HT ) s Tropisetrona 4 SNC (AP), cisaprida Motilidade GI ↑ SNP (trato GI), Excitação neuronal Metoclopramida, tegaserode (G Proteína G cAMP
5-HT SNC Modulação de Proteína G Triptanos, 8-OH-DPAT Clozapina, 5A
comportamento exploratório (G ) metisergida, s
(roedores)? ioimbina, ↑ cAMP cetanserina
Aprendizagem e memória, Proteína G Clozapina (AI),
5-HT (G espiperona, s SNC, leucócitos modulação da LSD, ergotamina 6 metisergida, di- neurotransmissão ↑ cAMP hidroergotamina
Clozapina (AI),
5-HT SNC, trato GI, Proteína G metisergida, Buspirona (AP), Termorregulação? buspirona, di- (G ) s vasos bromocriptina, cisaprida, 8- 7 hidroergotamina, Ritmo circadiano? sanguíneos OH-DPAT, LSD ↑ cAMP cetanserina,
ioimbina
O sistema de classi cação de receptores fundamenta-se na base de dados IUPHAR em <www.guidetopharmacology.org>
Muitos fármacos aqui não são clinicamente utilizados ou não estão atualmente disponíveis no Reino Unido (p. ex., tropisetrona), mas são
incluídos uma vez que são, com frequência, utilizados experimentalmente ou referidos na literatura.
A lista de agonistas e antagonistas não é exaustiva.
2-Me-5-HT, 2-metil-5-hidroxitriptamina; 8-OH-DPAT, 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino) tetralina; SNC, sistema nervoso central; GI,
gastrintestinal; AI, agonista inverso; IP3, inositol trifosfato; LSD, dietilamida do ácido lisérgico; AP, agonista parcial; SNP, sistema nervoso
periférico.
Figura 16.2 O triptano rizatriptana alivia a dor associada às crises de enxaqueca. O
gráfico é uma plotagem de Kaplan-Meier mostrando a probabilidade de sentir alívio da dor da crise após tratamento com placebo ou com 10 mg de rizatriptana. (Modificada de Dahlof et al., 1999.)
Receptores 5-HT2. Estes estão presentes no SNC, mas são particularmente
importantes na periferia. Os efeitos da 5-HT no músculo liso e plaquetas,
que são conhecidos há muitos anos, são mediados pelo receptor 5-HT2A, tal
como alguns dos efeitos comportamentais de agentes como a dietilamida do
ácido lisérgico (LSD; ver Tabela 16.1 e Capítulo 49). Os receptores 5-HT2
estão associados à fosfolipase C e, assim, estimulam a formação de trifosfato
de inositol. O subtipo 5-HT2A é funcionalmente o mais importante, tendo os
outros uma distribuição e papel funcional muito mais limitados. O papel dos
receptores 5-HT2 na fisiologia normal é provavelmente mínimo, mas pode
tornar-se mais proeminente em condições patológicas, tais como asma e
trombose vascular (ver Capítulos 25 e 29). Os camundongos com ausência
de receptores 5-HT2 exibem defeitos na motilidade do cólon (5-HT2A),
defeitos cardíacos (5-HT2B) e distúrbios do SNC (5-HT2C).
Receptores 5-HT3. Os receptores 5-HT3 são excepcionais por serem canais
iônicos de membrana (ver Capítulo 3) e causarem excitação diretamente,
sem envolvimento de nenhum segundo mensageiro. O receptor em si
consiste em um homo ou heteropentamérico de subunidades distintas, que
são designadas por letras subscritas adicionais (p. ex., 5-HT 3A-E em
humanos). Os receptores 5-HT3 ocorrem principalmente no sistema nervoso
periférico, em particular nos neurônios sensitivos nociceptivos (ver Capítulo
43) e nos neurônios autonômicos e entéricos, em que a 5-HT exerce forte
efeito excitatório. A 5-HT desperta dor quando injetada localmente; quando
dada IV, desencadeia um quadro delicado de reflexos autonômicos, que
resultam da excitação de muitos tipos de fibras nervosas sensitivas
vasculares, pulmonares e cardíacas. Os receptores 5-HT3 também ocorrem
no cérebro, particularmente na área postrema, uma região do bulbo
envolvida no reflexo do vômito, e antagonistas 5-HT3 seletivos são usados
como fármacos antieméticos (ver Capítulo 31). Polimorfismos nas
subunidades estão associados à suscetibilidade aumentada para náuseas e
vômitos.
Receptores 5-HT4. Estes ocorrem no cérebro, assim como em órgãos
periféricos como trato gastrintestinal, bexiga e coração. Seu principal papel
fisiológico parece ser no trato gastrintestinal, em que produzem excitação
neuronal e medeiam o efeito da 5-HT na estimulação do peristaltismo. Os
camundongos deficientes em receptores 5-HT4 exibem um fenótipo
complexo, incluindo comportamento alimentar anormal em resposta ao
estresse.
Receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT)
• Existem sete famílias (5-HT1-7), com subtipos adicionais 5-HT1 (A-F) e 5-HT2 (A-C). Foram
também observados muitos polimor smos e variantes de splice
• Todos são receptores acoplados à proteína G, com exceção de 5-HT3, que são canais de cátions
operados por ligantes
– Os receptores 5-HT1 ocorrem principalmente no sistema nervoso central (SNC) (todos os
subtipos) e em alguns vasos sanguíneos (subtipos 5-HT1B/D). Alguns efeitos são mediados pela inibição da adenilciclase, incluindo inibição neural e vasoconstrição. Agonistas especí cos incluem os triptanos (usados no tratamento da enxaqueca) e a buspirona (usada em casos de ansiedade). Antagonistas especí cos incluem espiperona e metiotepina
– Os receptores 5-HT2 ocorrem no SNC e em muitos locais periféricos (em especial nos vasos
sanguíneos, plaquetas, neurônios autonômicos). Os efeitos neuronais e no músculo liso são excitatórios, e alguns vasos sanguíneos são dilatados em resultado da liberação de óxido nítrico pelas células endoteliais. Os receptores 5-HT2 atuam por intermédio da via fosfolipase C/trifosfato de inositol. Seus ligantes incluem a dietilamida do ácido lisérgico (LSD; agonista no SNC, antagonista na periferia). Antagonistas especí cos incluem cetanserina
– Os receptores 5-HT3 ocorrem no sistema nervoso periférico, especialmente em neurônios
aferentes nociceptivos e entéricos, e no SNC. Os efeitos são excitatórios, mediados por canais iônicos acoplados ao receptor. O 2-metil-5-HT é um agonista especí co. Antagonistas especí cos incluem a ondansetrona e palonosetrona. Os antagonistas são usados principalmente como fármacos antieméticos, mas também podem ser ansiolíticos
– Os receptores 5-HT4 ocorrem principalmente no sistema nervoso entérico (também no
SNC). Os efeitos são excitatórios, por meio da estimulação de adenilciclase, causando um aumento da motilidade gastrintestinal. Agonistas especí cos incluem a metoclopramida (usada para estimular o esvaziamento gástrico)