Rang e Dale: Farmacologia
Tratamento farmacológico da doença de Parkinson
Atualmente, os principais fármacos usados (Figura 41.5) são:
• Levodopa (às vezes, em combinação com carbidopa e entacapona)
• Agonistas da dopamina (p. ex., pramipexol, ropinirol, bromocriptina)
• Inibidores da MAO-B (p. ex., selegilina, rasagilina)
• Antagonistas dos receptores muscarínicos da acetilcolina (p. ex.,
orfenadrina, prociclidina e triexifenidil) são ocasionalmente usados.
Nenhum dos fármacos usados para tratar a DP afeta a progressão da doença.
Levodopa
A levodopa é o tratamento de primeira linha para a DP e é combinada com
um inibidor da dopadescarboxilase, ou carbidopa ou benserazida, que
reduz a dose necessária em cerca de 10 vezes, e diminui os efeitos adversos
periféricos. Ela é bem absorvida no intestino delgado, processo que
depende de transporte ativo, embora muito dela seja inativado pela MAO na
parede do intestino. A meia-vida plasmática é curta (cerca de 2 horas).
Foram desenvolvidos compostos orais e subcutâneos de liberação lenta. A
conversão da dopamina na periferia, que de outra maneira responderia por
cerca de 95% da dose de levodopa e causaria efeitos adversos
problemáticos, é amplamente impedida pelo inibidor da
dopadescarboxilase. A descarboxilação ocorre rapidamente no interior do
cérebro, porque os inibidores da dopadescarboxilase não penetram a
barreira hematencefálica. Não se sabe se o efeito depende de aumento na
liberação de dopamina por uns poucos neurônios dopaminérgicos
sobreviventes ou de uma “inundação” da sinapse com dopamina formada
em outro local. Como os agonistas sintéticos da dopamina (p. 526) são
igualmente efetivos, a última explicação é mais provável, e os estudos com animais sugerem que a levodopa pode agir mesmo quando não estejam
presentes terminais nervosos dopaminérgicos. Por outro lado, a eficácia
terapêutica da levodopa diminui à medida que a doença avança; assim,
parte de sua ação pode depender da presença de neurônios dopaminérgicos
funcionais. A combinação de levodopa mais um inibidor da
dopadescarboxilase com um inibidor da catecol-O-metil transferase
(COMT) (p. ex., entacapona, tolcapona ou opicapona, ver Capítulo 15),
para inibir sua degradação, é usada nos pacientes com problemas de
flutuações motoras no “final da dose”.
Figura 41.5 Locais de ação dos fármacos utilizados no tratamento de doença de
Parkinson. A levodopa penetra no cérebro e é convertida em dopamina (o neurotransmissor deficiente). A inativação da levodopa na periferia é impedida pelos inibidores de DOPA decarboxilase (DDC) e catecol-O-metil transferase (COMT). A inativação no cérebro é impedida pelos inibidores COMT e monoamina oxidase B (MAO-B). Os agonistas da dopamina atuam diretamente nos receptores estriatais de dopamina. 3-MDopa, 3-metoxidopa; 3-MT, 3-metoxitirosina; DOPAC, ácido di-hidroxifenilacético.
■ Eficácia terapêutica
Cerca de 80% dos pacientes mostram melhora inicial com a levodopa,
particularmente da rigidez e da bradicinesia, e cerca de 20% têm as funções
motoras restauradas até o normal. Com o tempo, a efetividade da levodopa
declina gradualmente (Figura 41.6). Em um estudo típico com 100
pacientes tratados com levodopa por 5 anos, apenas 34 estavam melhor do
que no início do ensaio; 32 pacientes tinham morrido e 21 haviam se
retirado do ensaio. É provável que a perda de efetividade reflita
principalmente a progressão natural da doença, porém a infrarregulação dos
receptores e outros mecanismos compensatórios também podem contribuir.
Não há evidências de que a levodopa possa de fato acelerar o processo
neurodegenerativo pela superprodução de dopamina, como se suspeitou em
bases teóricas. De maneira geral, a levodopa aumenta a expectativa de vida
dos pacientes com DP, provavelmente como resultado da melhora da função
motora, embora alguns sintomas (p. ex., disfagia, declínio cognitivo) não
apresentem melhoras.
■ Efeitos adversos
Existem dois tipos principais de efeitos adversos:
1. Movimentos involuntários (discinesia), que não aparecem inicialmente,
porém desenvolvem-se na maioria dos pacientes depois de 2 anos do
início do tratamento com levodopa. Esses movimentos afetam em geral
a face e os membros e podem tornar-se muito graves. Eles ocorrem no
momento do pico do efeito terapêutico, e a margem entre o benefício e o
efeito discinético torna-se progressivamente mais estreita. A levodopa é
de ação curta, e a flutuação da concentração plasmática do fármaco
pode favorecer o desenvolvimento das discinesias, uma vez que os
agonistas da dopamina com ação mais prolongada são menos
problemáticos nesse aspecto.
2. Rápidas flutuações no estado clínico, em que a bradicinesia e a rigidez
podem subitamente piorar por período de alguns minutos a algumas
horas e, em seguida, melhorar novamente. Esse “efeito liga-desliga”
(on-off) não é visto nos pacientes com DP não tratada ou com outros
fármacos anti-DP. O “efeito desliga” (off) pode ser tão súbito que o
paciente para durante a deambulação e se sente preso naquele lugar ou
fica incapacitado de levantar de uma cadeira, tendo se sentado
normalmente alguns momentos antes. Assim como as discinesias, o
problema parece refletir a flutuação da concentração plasmática da
levodopa, e sugere-se que, conforme a doença avança, a capacidade dos
neurônios de armazenar dopamina é perdida, de maneira que o benefício
terapêutico da levodopa depende cada vez mais da formação contínua
de dopamina extraneuronal, o que exige suprimento contínuo de
levodopa. O uso de preparações com liberação sustentada ou a
coadministração de inibidores da COMT, como a entacapona, podem
ser feitos para contrabalançar as flutuações na concentração plasmática
de levodopa.
Figura 41.6 Comparação entre levodopa/benserazida, levodopa/benserazida/selegilina e bromocriptina na progressão dos sintomas da doença de Parkinson. Os pacientes (249-271, em cada grupo de tratamento) foram avaliados com uma escala padrão de grau de incapacidade. Antes do tratamento, a taxa média de declínio foi de 0,7 unidade/ano. Os três tratamentos produziram melhora nos graus iniciais por 2 a 3 anos, porém o efeito declinou, ou por causa da refratariedade aos fármacos ou pela progressão da doença. A bromocriptina pareceu levemente menos efetiva que os regimes com levodopa, e houve maior taxa de abandono por causa dos efeitos adversos neste grupo. (De Parkinson’s Disease Research Group, 1993. Br. Med. J. 307, 469-472.)
Além desses efeitos adversos de desenvolvimento lento, a levodopa produz
vários efeitos agudos, que são experimentados pela maioria dos pacientes
no início, porém tendem a desaparecer depois de algumas semanas. Os
principais são os seguintes:
• Náuseas e anorexia. A domperidona, um agonista da dopamina que
atua na zona do gatilho do quimorreceptor (em que a barreira
hematencefálica é permeável), mas sem acesso aos núcleos da base,
pode ser útil para evitar esse efeito
• Hipotensão. A hipotensão postural é um problema reconhecido,
particularmente em pacientes mais velhos
• Efeitos psicológicos. Aumentando a atividade da dopamina no cérebro,
a levodopa pode produzir uma síndrome esquizofrenia-símile (ver
Capítulo 47), com delírios e alucinações. Mais comumente, em cerca de
20% dos pacientes, ela causa confusão, desorientação, insônia ou
pesadelos.
Agonistas da dopamina
A bromocriptina, a pergolida e a cabergolina apresentam uma ligeira
maior seletividade pelos receptores D 2/3 do que pelos receptores D1 (ver
Capítulo 40). A bromocriptina, que inibe a liberação de prolactina pela
adeno-hipófise, foi inicialmente introduzida para o tratamento da
galactorreia e da ginecomastia (ver Capítulo 34). Embora seja eficaz no
controle dos sintomas da DP, a sua utilidade é limitada pelos efeitos
adversos, tais como náuseas e vômitos, sonolência e risco de reações
fibróticas nos pulmões, retroperitônio e pericárdio. Essas desvantagens
levaram à sua substituição por pramipexol e ropinirol, que são seletivos
para D 2/3 e mais bem tolerados, e não mostram flutuações na eficácia associada à levodopa. Entretanto, eles causam sonolência e às vezes
alucinações, e evidências recentes sugerem que eles podem levar à
predisposição de comportamento compulsivo, como vício em apostas,8 em
alimentos e excesso sexual, relacionado com a função de “recompensa” da
dopamina (ver Capítulo 50).
Uma desvantagem dos atuais agonistas da dopamina é a sua curta meia-
vida plasmática (6 a 8 horas), necessitando de dosagem 3 vezes/dia, embora formulações de liberação lenta diária estejam disponíveis.
A rotigotina é um agente mais novo, administrado como adesivo
transdérmico, com eficácia e efeitos adversos similares.
A apomorfina, administrada como injeção, às vezes é utilizada para
controlar o “efeito desliga” com a levodopa. Devido à sua potente ação
emética, deve ser combinada com um fármaco antiemético oral. Apresenta
outros efeitos adversos graves (alterações de humor e comportamentais,
disritmias cardíacas e hipotensão) e é a última escolha, caso todos os outros
fármacos falhem.
Inibidores da MAO-B
A seleginina é inibidor seletivo para a MAO-B,9 que não tem os efeitos
periféricos adversos dos inibidores não seletivos da MAO usados para tratar
a depressão (ver Capítulo 48) e, em contraste com eles, não provoca a
“reação ao queijo” ou interage tão frequentemente com outros fármacos. A
inibição da MAO-B protege a dopamina da degradação intraneuronal e foi,
a princípio, usada como adjunto da levodopa. Os ensaios clínicos a longo
prazo mostraram que a combinação de seleginina e levodopa era mais
efetiva que a levodopa sozinha para o alívio dos sintomas e prolongamento
da vida. O reconhecimento do papel da MAO-B na neurotoxicidade (p. 524)
sugeriu que a seleginina podia ser neuroprotetora, em vez de meramente
reforçar a ação da levodopa, porém isso não é sustentado pelos estudos
clínicos. Um ensaio clínico em larga escala (ver Figura 41.6) não mostrou
diferenças quando a seleginina foi adicionada ao tratamento com
levodopa/benserazida. A seleginina é metabolizada a anfetamina e às vezes
causa excitação, ansiedade e insônia. A rasagilina, um fármaco muito
semelhante, não apresenta esse efeito adverso e pode, de alguma forma,
retardar a progressão da doença, assim como aliviar os sintomas (Olanow et al., 2009). A safinamida inibe tanto a MAO-B quanto a síntese de
dopamina.
Outros fármacos usados na doença de Parkinson
■ Amantadina
▼ A amantadina foi introduzida como fármaco antiviral e, em 1969,
descobriu-se por acidente que ela era benéfica na DP. Muitos possíveis
mecanismos para sua ação foram sugeridos com base na evidência
neuroquímica de aumento na liberação de dopamina, inibição da
captação de aminas ou ação direta nos receptores de dopamina. Mais
recentemente, apresentou-se uma ação antagonista nos receptores
NMDA por meio da estabilização do estado fechado do canal, e isso
pode constituir um novo alvo para os fármacos usados na doença de
Parkinson.
A amantadina é menos eficaz que a levodopa ou a bromocriptina no
tratamento da DP, mas é eficaz na redução da discinesia induzida pelo
tratamento prolongado com levodopa (p. 525).
■ Antagonistas da acetilcolina
▼ Por mais de um século, até que a levodopa fosse descoberta, a
atropina e os fármacos relacionados eram a principal forma de
tratamento da DP. Os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem
efeito inibitório nos terminais nervosos dopaminérgicos, cuja supressão
compensa a falta de dopamina. Os efeitos adversos dos antagonistas
muscarínicos (ver Capítulo 14) – boca seca, constipação intestinal,
comprometimento da visão, retenção urinária – são problemáticos, e
hoje esses antagonistas são raramente usados, exceto para tratar os
sintomas parkinsonianos nos pacientes que recebem fármacos
antipsicóticos (que são antagonistas da dopamina e, assim, anulam o
efeito da L-dopa; ver Capítulo 47). Os fármacos utilizados são
orfenadrina, prociclidina e triexifenidil.
Novas abordagens farmacológicas
▼ Novos potenciais tratamentos para a DP em várias fases de ensaios
clínicos são revisados por Oertel e Schulz (2016). A imunização ativa e
passiva contra a α-sinucleína e inibidores ou moduladores da agregação
da α-sinucleína podem prevenir a progressão da doença. Outras
abordagens farmacológicas visam ao alívio sintomático após o
desenvolvimento da doença. Por exemplo, a pimavanserina, um
agonista inverso do receptor 5-HT 2A, foi recentemente introduzida para
tratar alucinações e delírios associados à psicose na DP. Outros
potenciais tratamentos da DP incluem antagonistas dos receptores A2A
de adenosina (p. ex., istradefilina e preladenant), antagonistas dos
receptores 5-HT 1A (p. ex., sarizotana) e antagonistas do receptor do
glutamato ou moduladores alostéricos negativos (que atuam nos
receptores mGluR5, AMPA ou NMDA), bem como os novos inibidores
de COMT.
Transplante neural, terapia genética e estimulação cerebral
▼ A doença de Parkinson foi a primeira doença neurodegenerativa na
qual o transplante neural foi tentado, em 1982, em meio a grande
publicidade. Várias abordagens com transplantes foram tentadas, com
base na injeção de células fetais dissociadas (neuroblastos) diretamente
no estriado. Os ensaios clínicos nos pacientes com DP (Barker et al.,
2013) envolveram principalmente injeção de neurônios do mesencéfalo
de fetos humanos abortados. Embora tenha sido demonstrado que tais
transplantes sobreviveram e estabeleceram ligações dopaminérgicas
funcionais, essa abordagem deixou de ser utilizada recentemente.
Alguns pacientes desenvolveram sérias discinesias, possivelmente pela
superprodução de dopamina. O uso de material fetal é, com certeza,
bastante difícil do ponto de vista ético (em geral, células de cinco ou
mais fetos são necessárias para um transplante), e as esperanças para o
futuro repousam principalmente no desenvolvimento de transplantes de
células-tronco (Nishimura et al., 2013); estão em curso pequenos
ensaios clínicos.
Fármacos usados na doença de Parkinson
• Os fármacos agem contrabalançando a de ciência de dopamina nos núcleos da base ou
bloqueando os receptores muscarínicos. Nenhum dos fármacos disponíveis afeta a
neurodegeneração subjacente
• Os fármacos incluem:
– Levodopa (precursor da dopamina; ver Capítulo 15), administrada com um inibidor
da dopa descarboxilase periférica (p. ex., carbidopa) para minimizar os efeitos
adversos; às vezes, um inibidor da catecol-O-metil transferase (p. ex., entacapona)
também é administrado, especialmente para os pacientes com utuações motoras no
“ nal da dose”
– Agonistas do receptor da dopamina (pramipexol, ropinirol, rotigotina,
bromocriptina); a rotigotina está disponível como adesivo dérmico
– Inibidor da monoamina oxidase B (selegilina, rasagilina)
– Amantadina (que pode reforçar a liberação de dopamina)
– Orfenadrina (antagonista do receptor muscarínico, usado para o parkinsonismo
causado pelos fármacos antipsicóticos)
Neurotransplante, ainda em fase experimental, pode ser e caz, porém os resultados são
•
variáveis, e pode ocorrer discinesia de desenvolvimento lento.
A terapia genética (ver Capítulo 5) na DP tem como objetivo o aumento da
síntese de fatores neurotransmissores e neurotróficos, tais como:
• Dopamina no nível do estriado – por meio da estimulação da tirosina
hidroxilase ou dopa descarboxilase
• GABA no núcleo subtalâmico – por meio da sobre-estimulação da
descarboxilase do ácido glutâmico (para reduzir a expressão excitatória