Rang e Dale: Farmacologia
Outras formas de antagonismo
Figura 2.11 Agonismo tendencioso. Em (A), o receptor R está acoplado a duas respostas intracelulares – resposta 1 e resposta 2. Quando os diferentes agonistas, indicados em vermelho e verde, ativam o receptor, desencadeiam as duas respostas de maneira similar. Isso é o que podemos considerar agonismo convencional. Em (B), está ilustrado o agonismo tendencioso, no qual dois agonistas se ligam ao mesmo local do receptor, mas o agonista vermelho é melhor em desencadear a resposta 1, enquanto o agonista verde é melhor em desencadear a resposta 2.
OUTRAS FORMAS DE ANTAGONISMO
Outros mecanismos também podem ser responsáveis por interações
inibitórias entre os fármacos.
Agonistas, antagonistas e e cácia
• Os fármacos que agem sobre os receptores podem ser agonistas ou antagonistas
• Os agonistas dão origem a alterações no funcionamento celular que produzem efeitos de
vários tipos; os antagonistas ligam-se a receptores sem originar tais alterações
• A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: a nidade (i. e., a tendência do
agonista de se ligar a receptores) e e cácia (i. e., a capacidade de, uma vez ligado a um
receptor, dar início a alterações que provocam efeitos)
• A e cácia dos antagonistas é igual a zero
• Os agonistas plenos (que são capazes de produzir efeitos máximos) apresentam alta
e cácia; os agonistas parciais (que são capazes de produzir apenas efeitos submáximos)
têm e cácia intermediária
• De acordo com o modelo dos dois estados, a e cácia re ete a a nidade relativa do
composto pelos estados de repouso e ativado do receptor. Os agonistas mostram
seletividade pelo estado ativado; os antagonistas não exibem seletividade. Esse modelo,
embora útil, não é capaz de explicar a complexidade da ação dos agonistas
• Os agonistas inversos apresentam seletividade pelo estado de repouso do receptor. Esse
fato é importante apenas em situações incomuns nas quais os receptores mostram uma
atividade constitutiva
• Moduladores alostéricos se ligam a locais no receptor diferentes do local de ligação do
agonista e conseguem modi car a atividade do agonista
Os mais importantes são:
• Antagonismo químico
• Antagonismo farmacocinético
• Bloqueio da relação receptor-resposta
• Antagonismo fisiológico.
Antagonismo químico
O antagonismo químico refere-se à situação pouco comum em que duas
substâncias se combinam em solução; como consequência, o efeito do
fármaco ativo é perdido. Exemplos disso incluem o uso de agentes
quelantes (p. ex., dimercaprol) que se ligam a metais pesados e, dessa
forma, reduzem sua toxicidade, e o uso do anticorpo neutralizante
infliximabe, que tem uma ação anti-inflamatória devido à sua habilidade de
sequestrar o fator de necrose tumoral (TNF; do inglês, tumor necrosis
factor, uma citocina inflamatória; ver Capítulo 19).
Antagonismo farmacocinético
O antagonismo farmacocinético descreve a situação em que o “antagonista”
reduz de fato a concentração do fármaco ativo em seu ponto de ação. Isso
pode ocorrer de várias maneiras. A velocidade de degradação metabólica do
fármaco ativo pode ser aumentada (p. ex., redução do efeito anticoagulante
da varfarina quando se administra um agente que acelera seu metabolismo
hepático, como a fenitoína; ver Capítulos 10 e 58). Outra possibilidade é a
velocidade de absorção do fármaco ativo no trato gastrintestinal ser
reduzida, ou a velocidade de eliminação renal ser aumentada. São comuns
as interações desse tipo, discutidas com mais detalhes no Capítulo 58, e
podem ter importância na prática clínica.
Figura 2.12 Modulação alostérica. A. Fármacos alostéricos se ligam a um local do receptor diferente dos agonistas “tradicionais” (nos dias atuais, frequentemente referidos como agonistas “ortostéricos”). Estes podem modificar a atividade do receptor por (i) alteração da afinidade do agonista, (ii) alteração da eficácia do agonista ou (iii) desencadeando eles mesmos, diretamente, a resposta. B. Efeitos dos moduladores alostéricos modificadores de afinidade e eficácia, na curva de concentração-efeito de um agonista (linha azul). Na presença do modulador alostérico, a curva de concentração-efeito do agonista (ilustrada em vermelho) é alterada, de maneira determinada pelo tipo de modulador alostérico, até o efeito máximo do modulador ser alcançado. (Imagem [A] adaptada com permissão de Conn et al., 2009. Nat. Rev. Drug Discov. 8, 41-54; imagem [B] cortesia de Christopoulos A.)
Bloqueio da relação receptor-resposta
O antagonismo não competitivo descreve a situação em que o antagonista
bloqueia, em algum ponto adiante do local de ligação no receptor, a cadeia
de eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista. Por
exemplo, a cetamina entra no poro do canal iônico do receptor NMDA (ver
Capítulo 39), bloqueando-o, impedindo deste modo o fluxo iônico através
dos canais. Fármacos como o verapamil e o nifedipino impedem o influxo
de Ca2+ através da membrana celular (ver Capítulo 23) e, dessa maneira,
bloqueiam, de forma não seletiva, a contração do músculo liso produzida
por outros fármacos, atuando em qualquer receptor que se acople a esses
canais de cálcio. Em regra, a consequência será a redução da inclinação e
do efeito máximo da curva log da concentração-efeito do agonista, porém
também é possível ocorrer algum grau de deslocamento da curva para a
direita.
Antagonismo fisiológico
Antagonismo fisiológico é uma expressão livremente utilizada para
descrever a interação de dois fármacos cujas ações opostas no organismo
tendem a se anular mutuamente. Por exemplo, a histamina age sobre os receptores das células parietais da mucosa gástrica estimulando a secreção