Rang e Dale: Farmacologia
Glicina
novo fármaco terapêutico.
γ-Hidroxibutirato
O γ-hidroxibutirato (oxibato de sódio ou GHB; Wong et al., 2004) ocorre
naturalmente no cérebro como resultado da síntese de GABA. Uma vez que
se trata de um fármaco sintético, pode ser utilizado no tratamento da
narcolepsia e do alcoolismo. Além disso, tornou-se apreciado pelos
fisioculturistas devido à capacidade de liberação do hormônio de
crescimento e também pelos notívagos, dados os seus efeitos de euforia e
desinibição. É também usado como intoxicante e uma das substâncias
usadas no golpe, popularmente conhecido com “Boa noite cinderela”, sendo
fatal em doses mais elevadas. Tal como muitas substâncias de uso abusivo
(ver Capítulo 50), ativa “vias de recompensa” no cérebro e a sua utilização
é atualmente ilícita na maior parte dos países. O GHB é um agonista nos
receptores GABA A que contêm subunidades α4 e δ e um agonista parcial
fraco nos receptores GABA B. Além disso, tem sido postulado um receptor GHB específico, mas a evidência para a sua existência ainda não é
convincente.
GLICINA
A glicina é um importante neurotransmissor inibitório na medula espinal e
no tronco encefálico. Está presente em concentrações particularmente
elevadas (5 mol/g) na substância cinzenta da medula espinal. Aplicada
ionoforeticamente aos neurônios motores ou aos interneurônios, ela produz
hiperpolarização inibitória que é indistinguível da resposta sináptica
inibitória. A estricnina, veneno convulsivante que age principalmente na
medula espinal, bloqueia tanto a resposta inibitória sináptica quanto a resposta à glicina. Isso, em conjunto com as medidas diretas da liberação de
glicina em resposta à estimulação nervosa, oferece forte evidência de seu
papel transmissor fisiológico. A β-alanina tem efeitos farmacológicos e
padrão de distribuição muito semelhantes aos da glicina, porém sua ação
não é bloqueada pela estricnina.
O efeito inibitório da glicina é bastante diferente de seu papel de
facilitadora da ativação dos receptores NMDA (p. 490).
▼ O receptor da glicina (Dutertre et al., 2012) assemelha-se ao receptor
GABAA no fato de ser um canal de cloro operado por ligante
pentamérico da alça cys. Não existem receptores metabotrópicos
específicos para a glicina. Foram clonadas cinco subunidades de
receptores de glicina (α1-4, β), e, aparentemente, no cérebro adulto, a
principal forma de receptores de glicina é um complexo heterômero de
subunidades α e β, provavelmente com uma estequiometria de 2α e 3β.
Os homômeros deformados apenas de subunidades α podem formar
glicina e estricnina e ser sensíveis a estas, indicando que o local de
ligação desses fármacos é na subunidade α. Podem também ser muito
mais sensíveis ao bloqueio de canal pela picrotoxina do que os
receptores compostos por subunidades α e β.
Os receptores de glicina estão envolvidos na regulação dos ritmos
respiratórios, do controle motor e do tônus muscular, bem como no
processamento dos sinais da dor. Foram identificadas mutações do
receptor em alguns distúrbios neurológicos associados a espasmos
musculares e hiperexcitabilidade reflexa. Até agora não existem
fármacos terapêuticos que atuem especificamente na modificação dos
receptores de glicina.
A toxina tetânica, toxina bacteriana semelhante à toxina botulínica (ver
Capítulo 14), age seletivamente para impedir a liberação de glicina dos interneurônios inibidores na medula espinal, causando hiperexcitabilidade