Rang e Dale: Farmacologia
Modelos cinéticos mais complexos
Até então, consideramos um modelo farmacocinético de compartimento
único, no qual assume-se que as velocidades de absorção, metabolismo e
excreção sejam diretamente proporcionais à concentração do fármaco no
compartimento a partir do qual a transferência esteja ocorrendo. Essa é uma
maneira útil de ilustrar alguns princípios básicos, mas é, claramente, uma
grande simplificação fisiológica. As características das diversas partes do
organismo, como cérebro, tecido adiposo e músculo, são bastante diferentes
em termos de irrigação sanguínea, coeficiente de partição dos fármacos e
permeabilidade dos capilares para fármacos. Essas diferenças, que são
ignoradas no modelo de compartimento único, podem afetar de modo
importante a evolução temporal da distribuição e ação do fármaco, e muito
trabalho teórico foi despendido na análise matemática de modelos mais
complexos (Atkinson et al., 2012; Rowland e Tozer, 2010). Eles estão além
dos objetivos desta obra e, talvez, além dos limites do que seja realmente
útil, pois os dados experimentais sobre as características farmacocinéticas
dos fármacos raramente são acurados ou reprodutíveis o suficiente para
possibilitar que modelos complexos sejam testados criticamente.
O modelo de dois compartimentos, que introduz um compartimento
separado “periférico” para representar os tecidos, em comunicação com o
compartimento “central” plasmático, é o que mais se aproxima da situação
real sem incluir complicações excessivas.
MODELO DE DOIS COMPARTIMENTOS
O modelo de dois compartimentos é uma aproximação amplamente
utilizada, na qual os tecidos são agrupados como um compartimento
periférico. As moléculas do fármaco podem entrar e sair do compartimento
periférico apenas por meio do compartimento central (Figura 11.6), que geralmente representa o plasma (ou plasma mais algum espaço
extravascular, no caso de alguns fármacos cuja distribuição seja
especialmente rápida). A adição de um segundo compartimento ao modelo
acarreta a introdução de um segundo componente exponencial na evolução
temporal predita da concentração plasmática, de modo que ele apresente
uma fase rápida e uma lenta. Esse padrão é observado com frequência
experimentalmente e é mais claramente observado quando os dados de
concentração são plotados semilogaritmicamente (Figura 11.7). Se, como é
quase sempre o caso, a transferência do fármaco entre os compartimentos
central e periférico for relativamente rápida em comparação com a
velocidade de eliminação, então a fase rápida (em geral, denominada fase
α) pode representar a redistribuição do fármaco (i. e., a passagem das
moléculas do fármaco do plasma para os tecidos e, assim, rapidamente
reduzindo a concentração plasmática). A concentração plasmática
alcançada após o término da fase rápida, mas antes de ter ocorrido uma
eliminação considerável, possibilita uma medida da combinação dos
volumes de distribuição dos dois compartimentos; a meia-vida da fase lenta
(a fase β) fornece uma estimativa de kel. Se um fármaco for rapidamente metabolizado ou eliminado, as fases α e β não são bem distintas, e o cálculo
em separado dos valores V d e kel para cada fase não é simples. Problemas também aparecem com fármacos (p. ex., fármacos muito lipossolúveis) para
os quais não seja realista agrupar todos os tecidos periféricos como um só.
Figura 11.6 Modelo farmacocinético de dois compartimentos.