Rang e Dale: Farmacologia
Aspectos farmacocinéticos
tais como éter, clorofórmio, tricloroetileno, ciclopropano, metoxiflurano e
enflurano, foram substituídos, na prática clínica, particularmente por
isoflurano, sevoflurano e desflurano, que apresentam propriedades
farmacocinéticas aprimoradas, menos efeitos adversos e não são
inflamáveis. Dos agentes antigos, o óxido nitroso é ainda amplamente
usado (especialmente na prática obstétrica) e o halotano, apenas
ocasionalmente.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Uma característica importante de um anestésico inalatório é a velocidade
com a qual a concentração sanguínea arterial, que governa o efeito
farmacológico no cérebro, segue-se às alterações da pressão parcial do
fármaco na mistura gasosa inspirada. De modo ideal, a concentração
sanguínea deve ocorrer o mais rápido possível, de forma que a
profundidade da anestesia possa logo ser controlada. Em particular, a
concentração sanguínea deve cair rapidamente a um nível subanestésico,
quando a administração for interrompida, de maneira que o paciente
recupere a consciência com o mínimo de demora. O estado semicomatoso
prolongado, no qual o vômito é provável e os reflexos respiratórios estão
fracos ou ausentes, é particularmente perigoso.
Os pulmões são a única via quantitativamente importante pela qual os
anestésicos inalatórios entram e saem do corpo. Para os anestésicos
inalatórios modernos, a degradação metabólica é geralmente insignificante
na determinação da duração de sua ação. Os anestésicos inalatórios são
pequenas moléculas lipossolúveis que cruzam rapidamente as membranas
alveolares. São, portanto, as taxas de alcance do fármaco aos pulmões e de
sua retirada, por intermédio (respectivamente) do ar inspirado e da corrente sanguínea, que determinam o comportamento cinético geral do anestésico.
A razão pela qual os anestésicos variam em seu comportamento cinético é
que suas solubilidades relativas no sangue e na gordura corporal variam
entre um fármaco e o outro.
Agentes anestésicos intravenosos
• Mais comumente usados para indução da anestesia, seguidos de agente inalatório. O
propofol também é usado para manter a anestesia durante a cirurgia
• O propofol, o tiopental e o etomidato são os mais comumente utilizados: todos agem
em 20 a 30 segundos se administrados por via intravenosa
• Propofol:
– Potente
– Ação e distribuição rápidas
– Rapidamente metabolizado
– Recuperação muito rápida, sem efeito cumulativo
– Útil para cirurgias simples (alta no mesmo dia)
– Baixa incidência de náuseas e êmese
– Risco de bradicardia
– Pode induzir a “síndrome da infusão do propofol” quando administrado em doses
elevadas por períodos prolongados.
• Tiopental:
– Barbitúrico com alta lipossolubilidade
– Ação imediata devido à rápida transferência através da barreira hematencefálica;
curta duração (cerca de 5 minutos), em virtude da redistribuição, principalmente
para o sistema muscular
– Reduz a pressão intracraniana
– Lentamente metabolizado e com probabilidade de acumular-se na gordura corporal;
portanto, pode causar efeito prolongado se administrado repetidamente
– Margem estreita entre a dose anestésica e a dose que causa depressão cardiovascular
– Risco de dano tecidual se injetado acidentalmente na artéria
– Pode precipitar um ataque de por ria em indivíduos suscetíveis (ver Capítulo 12).
• Etomidato:
– Similar ao tiopental, porém metabolizado mais depressa
– Menor risco de depressão cardiovascular
– Pode causar movimentos involuntários durante a indução e tem alta incidência de
náuseas
– Possível risco de supressão das suprarrenais.
• Cetamina:
– Análogo da fenciclidina, com propriedades similares
– Ação diferente da dos outros agentes, provavelmente relacionada com o efeito sobre
os receptores de NMDA
– O início da ação é relativamente lento (1 a 2 minutos)
– Poderoso analgésico
– Produz anestesia “dissociativa”, na qual o paciente pode permanecer consciente,
embora com amnésia e insensível à dor
– Elevada incidência de disforia, alucinações etc. durante a recuperação; usada
principalmente para procedimentos menores em crianças
– Pode aumentar a pressão intracraniana.
Os principais fatores que determinam a velocidade da indução e da
recuperação podem ser resumidos a seguir.
• Propriedades do anestésico:
• Coeficiente de partição sangue:gás (i. e., solubilidade no sangue)
• Coeficiente de partição óleo:gás (i. e., solubilidade na gordura)
• Fatores fisiológicos:
• Taxa de ventilação alveolar
• Débito cardíaco.
Solubilidade dos anestésicos inalatórios
Os anestésicos podem ser considerados, físico-quimicamente, gases ideais:
sua solubilidade em diferentes meios é expressa como coeficientes de
partição, definidos como a relação da concentração do agente em duas
fases que se encontram em equilíbrio.
O coeficiente de partição sangue:gás é o principal fator que determina a
velocidade de indução e de recuperação de um anestésico inalatório, e
quanto menor o coeficiente de partição sangue:gás, mais rápidas a indução
e a recuperação (Tabela 42.2). Isso ocorre devido ao fato de a pressão
parcial do gás no espaço alveolar reger a concentração no sangue. Quanto
mais baixo o coeficiente de partição sangue:gás, mais rapidamente a
pressão parcial do gás no espaço alveolar se igualará à que está sendo
administrada no ar inspirado (ver adiante).
O coeficiente de partição óleo:gás, uma medida da solubilidade na
gordura, determina a potência de um anestésico (como já discutido) e
também influencia a cinética de sua distribuição no corpo, tendo como
principal efeito a elevada solubilidade lipídica, causando seu acúmulo no
tecido adiposo e atrasando a recuperação da anestesia. Os valores dos
coeficientes de partição sangue:gás e óleo:gás para alguns anestésicos são
mostrados na Tabela 42.2.
Tabela 42.2 Características dos anestésicos inalatórios.
Coe ciente de partição
Concentração Principal(is) alveolar efeito(s)
Fármaco Sangue:gás Óleo:gás Indução/recuperação Notas
mínima (% adverso(s) e v/v) desvantagem(ns)
Óxido a 0,5 1,4 100 Rápida Poucos efeitos Bom efeito
nitroso adversos Risco de analgésico A
anemia (com o uso baixa potência
prolongado ou impossibilita o
repetido) Acúmulo uso como
em cavidades agente
gasosas anestésico
único –
normalmente
combinado
com outros
agentes
inalados
Poucos efeitos
adversos Possível Amplamente
risco de isquemia usado
Iso urano 1,4 91 1,2 Média
coronariana nos Alternativa ao
pacientes halotano
suscetíveis
Usado para
cirurgias mais
simples por
causa da
Irritação do trato
indução e
Des urano 0,4 23 6,1 Rápida respiratório, tosse,
recuperação
broncospasmo
rápidas
(comparáveis
com as do
óxido nitroso)
Poucos relatos Risco
teórico de Similar ao
Sevo urano 0,6 53 2,1 Rápida
toxicidade renal des urano
pelo uoreto
Halotano 2,4 220 0,8 Média Hipotensão Pouco
Arritmias cardíacas utilizado
Hepatotoxicidade atualmente
(com o uso Metabolização
repetido) signi cativa a
Hipertermia tri uoracetato
maligna (rara)
Risco de convulsões Uso declinou
En urano 1,9 98 1,7 Média (leve) Hipertermia Pode induzir
maligna (rara) convulsões
Agora
obsoleto,
Irritação
exceto
respiratória
Éter 12,0 65 1,9 Lenta quando não
Náuseas e vômitos
houver
Risco de explosão
instalações
modernas
a Valor teórico com base em experimentos em condições hiperbáricas.
Indução e recuperação
O fluxo sanguíneo cerebral é uma fração substancial (~15%) do débito
cardíaco, e a barreira hematencefálica é livremente permeável aos
anestésicos, de forma que a concentração do anestésico no cérebro é muito
próxima daquela no sangue arterial. A cinética de transferência do
anestésico entre o ar inspirado e o sangue arterial determina, portanto, a
cinética do efeito farmacológico.
Quando um anestésico volátil é administrado pela primeira vez, as
primeiras inalações são diluídas no volume residual de gás nos pulmões,
resultando na redução da pressão parcial alveolar do anestésico, quando
comparado com a mistura de gás inalada. Com as inalações subsequentes, a pressão parcial alveolar aumenta e gera o equilíbrio. Para um anestésico
com coeficiente de partição sangue:gás baixo, a absorção para o sangue será
mais lenta, de modo que, com repetidas aspirações, a pressão parcial no
espaço alveolar aumentará mais rapidamente do que no caso de um agente
com um elevado coeficiente de partição sangue:gás. Por consequência, com
número menor de inalações (i. e., em tempo menor) será possível alcançar o
equilíbrio. Portanto, ao contrário do que se pode intuitivamente supor,
quanto menor a solubilidade no sangue, mais rápido é o processo de
equilíbrio. A Figura 42.3 mostra o equilíbrio muito mais rápido para o
óxido nitroso, um agente de baixa solubilidade, do que para o éter, um
agente de alta solubilidade.
▼ A taxa de absorção no sangue pode ser aumentada por meio da
administração de um anestésico volátil em conjunto com óxido nitroso
O movimento rápido do óxido nitroso dos alvéolos para o sangue
concentra o anestésico volátil nos alvéolos, o que vai aumentar o seu
movimento em direção ao sangue – referido como efeito de
concentração. Além disso, o volume de óxido nitroso transferido dos
alvéolos para o sangue é substituído pelo gás inspirado, aumentando,
assim, o aporte do anestésico volátil para os alvéolos e acelerando a sua
absorção – referido como o segundo efeito do gás.
A transferência do anestésico entre o sangue e os tecidos também afeta
a cinética do equilíbrio. A Figura 42.4 mostra um modelo muito simples de
circulação, no qual dois compartimentos de tecidos estão incluídos. A
gordura corporal tem baixo fluxo sanguíneo, porém apresenta alta
capacidade de captura de anestésicos e constitui cerca de 20% do volume
em um humano não obeso. Portanto, para um fármaco como o halotano,
que é cerca de 100 vezes mais solúvel na gordura do que na água, a
quantidade presente na gordura após o equilíbrio completo seria, aproximadamente, 95% da quantidade total no corpo. Por causa do baixo
fluxo sanguíneo para o tecido adiposo, são necessárias muitas horas para
que o fármaco entre e saia da gordura, o que resulta em uma fase lenta
pronunciada de equilíbrio em seguida à fase rápida associada às trocas
sangue:gás (ver Figura 42.3). Quanto mais lipossolúvel o anestésico e
quanto mais obeso o paciente, mais pronunciada essa fase lenta se torna e
mais tardia será a recuperação.
Figura 42.3 Taxa de equilíbrio dos anestésicos inalatórios em humanos. As curvas mostram a concentração alveolar (que reflete de perto a concentração no sangue arterial), como função do tempo durante a indução. A velocidade inicial de equilíbrio reflete a solubilidade no sangue. Há, também, uma fase lenta de equilíbrio, mais acentuada com os fármacos altamente lipossolúveis (éter e halotano), por causa da lenta transferência entre o
sangue e a gordura (ver Figura 42.4). (Adaptada de Yasuda, N., Lockhart, S.H., Eger, E.I. II et al., 1991. Comparison of kinetics of sevoflurane and isoflurane in humans. Anesth. Analg. 72, 316-324.)
Dentre os fatores fisiológicos que afetam a velocidade de equilíbrio dos
anestésicos inalatórios, a ventilação alveolar é o mais importante. Quanto
maior o volume por minuto (respiração da ventilação volume corrente),
mais rápido é o equilíbrio, particularmente para os fármacos que
apresentem altos coeficientes de partição sangue:gás. Fármacos depressores
respiratórios, como a morfina (ver Capítulo 43), podem retardar a
recuperação da anestesia. O efeito das mudanças do ritmo cardíaco na taxa
de equilíbrio é mais complexo. Ao reduzir a perfusão alveolar, uma redução
do ritmo cardíaco reduz a absorção alveolar do anestésico e, assim, acelera
a indução, mas isso é em parte compensado por uma diminuição do fluxo
sanguíneo cerebral que abranda a distribuição para o cérebro.
Figura 42.4 Fatores que afetam a taxa de equilíbrio dos anestésicos inalatórios no
corpo. O corpo está representado como dois compartimentos. Tecidos magros, incluindo o cérebro, apresentam grande fluxo sanguíneo e baixo coeficiente de partição para os anestésicos e, portanto, equilibram-se rapidamente com o sangue. Os tecidos gordurosos apresentam baixo fluxo sanguíneo e grande coeficiente de partição e, por isso, equilibram-se lentamente, agindo como um reservatório do fármaco durante a fase de recuperação.
A recuperação da anestesia envolve os mesmos processos da indução,
porém ao contrário, sendo a fase rápida de recuperação seguida de lenta
“ressaca”. Por causa desses fatores cinéticos, as buscas por anestésicos
inalatórios aprimorados concentraram-se nos agentes com baixa
solubilidade sanguínea e tecidual. Os fármacos mais novos, que mostram
propriedades cinéticas similares às do óxido nitroso, porém com maior
potência, incluem o sevoflurano e o desflurano (ver Tabela 42.2 e Figura
42.3).
Metabolismo e toxicidade
O metabolismo, embora não quantitativamente importante como via de
eliminação dos anestésicos inalatórios, pode gerar metabólitos tóxicos (ver
Capítulo 58).7 Essa é a principal razão pela qual os agentes que estão
obsoletos ou ultrapassados – tais como o clorofórmio, o metoxiflurano e o
halotano – foram substituídos por alternativas menos tóxicas, apresentadas
a seguir.
A hipertermia maligna é uma reação idiossincrática importante mas rara
(ver Capítulo 58), causada pela produção de calor no músculo esquelético,
devido a uma liberação excessiva de Ca2+ do retículo sarcoplasmático. Os
resultados são contração muscular, acidose, aumento do metabolismo e
elevação dramática da temperatura corporal, o que pode ser fatal, a menos
que seja tratada imediatamente. Os ativadores incluem anestésicos
halogenados e fármacos bloqueadores neuromusculares despolarizantes (ver
Capítulo 14). A suscetibilidade possui base genética, sendo associada a
mutações no gene que codifica o receptor de rianodina, que controla a
liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático (ver Capítulo 4). A hipertermia maligna é tratada com o dantroleno, um fármaco relaxante