Rang e Dale: Farmacologia
Aplicações clínicas
usados para “viagens legais” de modo permitido por lei.5 Foram
introduzidas mais de 20 dessas substâncias no Reino Unido, de 2012 a
2013, em uma tentativa de contornar a lei da posse de cannabis. A
clonagem dos receptores CB2 e a sua ausência em células neuronais
cerebrais normais levaram à síntese de agonistas CB2 seletivos, na expectativa de que estes não apresentassem os efeitos adversos relacionados
ao SNC dos canabinoides de plantas. Vários desses fármacos estão sendo
investigados quanto ao possível uso na dor inflamatória e neuropática.
O primeiro antagonista seletivo do receptor CB1, o rimonabanto, também possui propriedades de agonista inverso em alguns sistemas. Foi
licenciado na Europa para o tratamento da obesidade e havia expectativas
de que ajudasse a promover a abstinência do tabaco, mas foi retirado por ter
causado problemas psiquiátricos, incluindo depressão. Inibidores sintéticos
da captação e/ou do metabolismo dos endocanabinoides têm apresentado
efeitos potencialmente úteis em modelos animais de dor, epilepsia,
esclerose múltipla, doença de Parkinson, ansiedade e diarreia.
Além dos receptores CB1 centrais, os receptores CB1 dos hepatócitos também estão implicados na obesidade e na doença hepática gordurosa não
alcoólica, e a pesquisa sobre antagonistas periféricos seletivos continua
(Klumpers et al., 2013).
APLICAÇÕES CLÍNICAS
Os usos clínicos dos medicamentos que atuam no sistema canabinoide
permanecem controversos, mas tanto no Reino Unido quanto nos EUA os
canabinoides têm sido utilizados como antieméticos e para favorecer o
ganho de peso em pacientes com doenças crônicas, como HIV-AIDS e
neoplasias malignas. O extrato de cannabis (sativex) é usado para tratar a espasticidade em pacientes com esclerose múltipla (Borgelt et al., 2013). Os
eventos adversos foram geralmente suaves nas doses usadas – ver UK MS
Research Group (2003). Os endocanabinoides foram implicados em choque
e hipotensão na doença hepática (Malinowska et al., 2008) e a modulação
desse sistema é um alvo terapêutico em potencial. Outros potenciais e usos
clínicos são fornecidos no boxe clínico a seguir.
Usos clínicos potenciais e reais dos agonistas e antagonistas canabinoides
O extrato de cannabis está licenciado como adjuvante para especialistas no tratamento da
espasticidade na esclerose múltipla, e os agonistas e antagonistas canabinoides estão sendo
submetidos à avaliação para uma ampla gama de possíveis indicações, incluindo:
• Agonistas:
– Náuseas/vômitos associados à quimioterapia do câncer
– Câncer e AIDS (para reduzir a perda de peso)
– Dor neuropática
– Traumatismo craniano
– Glaucoma
– Síndrome de Tourette (para reduzir os tiques – movimentos involuntários rápidos
que são uma característica desta doença)
– Doença de Parkinson (para reduzir os movimentos involuntários causados por efeito
adverso da levodopa; ver Capítulo 41)
– Convulsões
• Antagonistas:
– Obesidade
– Dependência de tabaco
– Dependência de drogas
– Alcoolismo.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Leitura geral Freund, T.F., Katona, I., Piomelli, D., 2003. Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling.
Physiol. Rev. 83, 1017–1066. (Descrição da distribuição anatômica do receptor do canabinoide
neuronal CB e discussão das possíveis funções dos endocanabinoides como moléculas de 1
sinalização sináptica retrógrada em relação à plasticidade sináptica e aos padrões de atividade
em rede)
Ligresti, A., de Petrocellis, L., di Marzo, V., 2016. From phytocannabinoids to cannabinoid receptors
and endocannabinoids: pleiotropic physiological and pathological roles through complex
pharmacology. Physiol. Rev. 96, 1593–1659. (Revisa a farmacologia dos principais
fitocanabinoides e os papéis fisiológicos e patológicos do sistema endocanabinoide nas células,
tecidos e órgãos dos mamíferos)
Pertwee, R.G. (Ed.), 2014. Handbook of Cannabis (Handbooks of Psychopharmacology). Oxford
University Press. (Excelente livro sobre cannabis)
Pertwee, R.G. (Ed.), 2015. Endocannabinoids and Their Pharmacological Actions (Handbook of
Experimental Pharmacology). Springer International Publications, Switzerland. (Excelente livro
sobre farmacologia endocanabinoide)
Aspectos específicos
Bátkai, S., Járai, Z., Wagner, J.A., et al., 2001. Endocannabinoids acting at vascular CB receptors 1
mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis. Nat. Med. 7, 827–832. (Ratos com
cirrose apresentam pressão arterial baixa, que é elevada por um antagonista dos receptores CB . 1
Comparados com fígados-controle não cirróticos, nos fígados cirróticos humanos, houve
aumento de três vezes no número de receptores CB em células endoteliais vasculares isoladas) 1
Battista, N., Meccariello, R., Cobellis, G., 2012. The role of endocannabinoids in gonadal function
and fertility along the evolutionary axis. Mol. Cell. Endocrinol. 355, 1–14. (Revisa as ações dos
endocanabinoides nos principais eventos reprodutivos masculinos e femininos)
Benyo, Z., Ruisanchez, E., Leszl-Ishiguro, M., 2016. Endocannabinoids in cerebrovascular
regulation. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 310, H785–H801. (Revisa as formas complexas
em que o sistema endocanabinoide modula a regulação da circulação cerebral)
Borgelt, L.M., Franson, K.L., Nussbaum, A.M., Wang, G.S., 2013. The pharmacologic and clinical
effects of medical cannabis. Pharmacotherapy 33, 195–209.
Chiurchiu, V., Lanuti, M., Catanzaro, G., et al., 2014. Detailed characterization of the
endocannabinoid system in human macrophages and foam cells, and anti-inflammatory role of
type-2 cannabinoid receptor. Atherosclerosis 233, 55–63. (Um sistema endocanabinoide
totalmente ativo está presente em macrófagos humanos e células espumosas. A ativação seletiva
de CB2R reduz o acúmulo de oxLDL dependente de CD36 e modula a produção de citocinas
inflamatórias)
Devane, W.A., Hanu, L., Breurer, A., et al., 1992. Isolation and structure of a brain constituent that
binds to the cannabinoid receptor. Science 258, 1946–1949. (Identificação de uma
araquidoniletanolamida, extraída do cérebro de suínos, por métodos químicos e biológicos, como
um ligante natural para o receptor de canabinoides; os autores denominaram-na anandamida)
Di Marzo, V., 2008. Endocannabinoids: synthesis and degradation. Rev. Physiol. Biochem.
Pharmacol. 160, 1–24. (Revisa o conhecimento atual.)
Di Marzo, V., Petrosino, S., 2007. Endocannabinoids and the regulation of their levels in health and
disease. Curr. Opin. Lipidol. 18, 129–140. (Distúrbios gastrintestinais, inflamação,
neurodegeneração)
DiPatrizio, N.V., Piomele, D., 2012. The thrifty lipids: endocannabinoids and the neural control of
energy conservation. Trends Neurosci. 35, 403–411. (Os endocanabinoides aumentam a ingestão
de energia e diminuem o dispêndio de energia por meio do controle da atividade das vias neurais
periférica e central envolvidas no processamento sensitivo e hedônico dos alimentos doces e
gordurosos, bem como no armazenamento do seu conteúdo energético para uso futuro)
Karst, M., Salim, K., Burstein, S., et al., 2003. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on
chronic neuropathic pain. A randomized controlled trial. JAMA 290, 1757–1762. (O CT-3, um
canabinoide potente, produz efeitos antialodínicos e analgésicos acentuados em animais. Em um
estudo preliminar, cruzado e aleatório que envolveu 21 pacientes com dor neuropática crônica, o
CT-3 foi eficaz em reduzir a dor neuropática crônica quando comparado com um placebo)
Klumpers, L.E., Fridberg, M., de Kam, M.L., et al., 2013. Peripheral selectivity of the novel
cannabinoid receptor antagonist TM38837 in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 76, 846–
857.
Maldonado, R., Berrendero, F., Ozaita, A., et al., 2011. Neurochemical basis of cannabis addiction.
Neuroscience 181, 1–17. (Descreve os métodos experimentais agora disponíveis para estudar as
respostas farmacológicas dos canabinoides relacionadas aos seus efeitos aditivos e a
contribuição específica de diferentes sistemas neuroquímicos na dependência de cannabis)
Malinowska, B., Lupinski, S., Godlewski, G., et al., 2008. Role of endocannabinoids in
cardiovascular shock. J. Physiol. Pharmacol. 59, 91–107.
Rubino, T., Zamberletti, E., Parolaro, D., 2012. Adolescent exposure to cannabis as a risk factor for
psychiatric disorders. J. Psychopharmacol. (Oxford) 26, SI177–SI188. (Dados disponíveis
apoiam a hipótese de que o uso “pesado” de cannabis na adolescência aumenta o risco de
desenvolvimento de distúrbios psiquiátricos)
Steffens, S., 2005. Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice.
Nature 434, 782–786. (A administração oral de THC [1 mg/kg/dia] inibe a aterosclerose em um
modelo de camundongo através da ação nos receptores CB . Ver também “News and Views”, p. 2
708 do mesmo tópico, para comentários de Roth, M.D.)
Taber, K.H., Hurley, R.A., 2009. Endocannabinoids: stress, anxiety and fear. J. Neuropsychiat. Clin.
Neurosci. 21, 108–113. (Revisão sucinta do envolvimento do sistema endocanabinoide na função
cerebral e aplicações terapêuticas potenciais no tratamento de humor/ansiedade, doença
degenerativa e lesão cerebral)
UK MS Research Group, 2003. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related
to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 362,
1517–1526. (Ensaio aleatório e controlado com placebo que envolveu 667 pacientes com
esclerose múltipla estável e espasticidade muscular. A duração do ensaio foi de 15 semanas. O
THC e o extrato de cannabis não provocaram efeito terapêutico sobre o desfecho primário da
espasticidade avaliada com uma escala de pontuação padrão, mas houve melhora na
espasticidade e na dor relatadas pelos pacientes, fato que poderia ser clinicamente útil)
van Esbroeck, A.C.M., Janssen, A.P.A., Cognetta, A.B., III, et al., 2017. Activity-based protein
profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474. Science 356, 1084–
1087. (O BIA 10-2474 inibe várias lipases que não são alvo de um inibidor FAAH mais seletivo e
altera as redes lipídicas em neurônios corticais humanos, sugerindo que inibidores promíscuos
da lipase têm o potencial de causar desregulação metabólica no sistema nervoso, possivelmente
levando em consideração os sérios efeitos adversos causados pelo BIA 10-2474)
Van Gaal, L.F., Rissanen, A.M., Scheen, A.J., et al. for the RIO-Europe Study Group, 2005. Effects
of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk
factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 365, 1389–
1397. (Um total de 1.507 pacientes com excesso de peso foi tratado com 5 ou 20 mg de
rimonabanto ou placebo, diariamente, durante 1 ano, além de receber aconselhamento
nutricional: houve diminuição significativa de peso relacionada com a dose e melhora dos
fatores de risco cardiovascular nos pacientes tratados de modo ativo; os efeitos adversos foram
leves, mas o trabalho subsequente demonstrou que a depressão é um efeito adverso importante, e
o fármaco foi suspenso)
____________
1 As restrições legais ao uso pessoal de cannabis nos EUA foram minimizadas em alguns estados, sendo uma questão em evolução.
2 Surpreendente, porque a capsaicina, o princípio ativo de pimentas, causa intensa dor em queimação por via da ativação desses receptores, enquanto o endocanabinoide anandamida está associado ao prazer, ou até mesmo à felicidade… portanto, provavelmente não tão surpreendente assim!
3 De origem de uma palavra do sânscrito, que significa “felicidade” + amida.
4 Vários desses medicamentos foram administrados em seres humanos, mas nenhum progrediu no desenvolvimento. Um desses fármacos, o BIA 10-2474, causou danos graves e repentinos ao SNC durante um ensaio envolvendo dosagem repetida de voluntários saudáveis em Rennes, França. O BIA 10-2474 é menos seletivo do que outro inibidor da FAAH, que foi inócuo em ensaios anteriores, inibindo várias lipases que não são alvo do fármaco mais seletivo. Isso sugere que inibidores promíscuos da lipase podem causar desregulação metabólica no sistema nervoso devido à toxicidade fora de alvo (van Esbroeck et al., 2017).
5 Observe que no passado, a expressão: “viagens legais” são todas ilegais agora – pelo menos no Reino Unido.
Capítulo 20
20.1 TEMA
A descoberta dos receptores canabinoides e seus ligantes endógenos abriu
uma nova área de potencial terapêutico.
Qual dos seguintes efeitos não é um efeito farmacológico da ativação dos
receptores CB1?
A. Aumento da atividade dos canais de cálcio operados por voltagem (VOC)
B. Hiperpolarização da terminação nervosa pré-sináptica
C. Aumento da atividade do canal de potássio reti cador de entrada
D. Efeitos sobre a transcrição gênica mediados por meio de ativação da proteinoquinase
ativada por mitógenos (MAPK)
E. Diminuição da função pós-sináptica
Resposta A Aumento da atividade dos canais VOC.
A ativação dos receptores CB1 causa inibição do in uxo de cálcio para diminuir a liberação de transmissores das terminações nervosas.
Alternativa B incorreta: Os receptores CB1 atuam por meio de Gi/G0 para diminuir a adenilato ciclase (AC) e os canais de VOC e para aumentar os canais de potássio
reti cadores de entrada sensíveis à proteína G (GIRK), causando hiperpolarização da
membrana.
Alternativa C incorreta: Os receptores CB1 ativam os canais de potássio reti cadores de entrada acoplados à proteína G.
Alternativa D incorreta: Os receptores CB1 causam ativação direta da via de sinalização da MAPK.
Alternativa E incorreta: Os receptores CB 1 diminuem a função pós-sináptica, reduzindo a liberação de transmissores das terminações nervosas.
Concluir questão
20.2 TEMA
As pesquisas sobre o mecanismo que controla a síntese, a liberação e as ações
dos canabinoides endógenos ajudaram a compreender esse complexo sistema
de sinalização.
Qual das seguintes a rmativas sobre o 2-araquidonoil glicerol (2-AG) é correta?
A. O 2-AG é pré-sintetizado nos neurônios e armazenado até que se torne necessário
B. A síntese é estimulada após uma queda na concentração intracelular de cálcio
C. O 2-AG atua como mensageiro retrógrado para inibir a transmissão excitatória nas células
piramidais do hipocampo
D. O 2-AG inibe a supressão da transmissão excitatória mediada por GABA
E. Após sua recaptação, o 2-AG é metabolizado nos neurônios pós-sinápticos
Resposta A Os canabinoides endógenos são sintetizados quando há demandas (à
semelhança dos eicosanoides).
Alternativa B incorreta: A síntese é realizada por enzimas semelhantes à N-acil-
fosfatidiletanolamina-fosfolipase D (NAPE-PLD) sensíveis ao cálcio, que são ativadas por
elevação do cálcio intracelular.
Alternativa C incorreta: O 2-AG atua como mensageiro retrógrado, inibindo a
supressão da transmissão excitatória mediada por GABA.
Alternativa D incorreta: O 2-AG inibe a supressão da transmissão excitatória mediada
por GABA.
A ativação das células piramidais do hipocampo causa um uxo retrógrado de supressão
nos neurônios GABA inibitórios.
Alternativa E incorreta: O 2-AG é liberado pelos neurônios pós-sinápticos na fenda
sináptica, em que é captado nos neurônios pré-sinápticos e metabolizado.
Concluir questão
20.3 TEMA
Os efeitos farmacológicos dos endocanabinoides são complexos e ainda não
foram totalmente elucidados. Entretanto, foram implicados na redução da
percepção sensorial, levando ao interesse no seu uso potencial como agentes
analgésicos e ansiolíticos.
Qual das seguintes opções não teria benefício potencial para analgesia?
A. UCM-707
B. Rimonabanto
C. Inibidores da ácido graxo amido-hidrolase (FAAH)
D. Anandamida
E. ® Sativex (extrato de Cannabis)
Resposta A UCM-707 é um inibidor seletivo da captação, que prolongaria os efeitos dos
canabinoides endógenos.
Alternativa B incorreta: Rimonabanto.
Os canabinoides endógenos foram implicados na promoção da ingestão de alimentos e
ganho de peso. Por conseguinte, foram desenvolvidos antagonistas de CB1, como o rimonabanto, como agentes antiobesidade potenciais.
Alternativa C incorreta: FAAH é a principal enzima envolvida no metabolismo dos
endocanabinoides. Inibidores dessa enzima estão sendo investigados como agentes
analgésicos potenciais.
Alternativa D incorreta: Anandamida é um agonista endógeno do receptor CB1, que medeia efeitos analgésicos.
Alternativa E incorreta: Sativex® é um agonista CB 1 utilizado para reduzir a dor e a espasticidade associadas à esclerose múltipla.
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