Novos fármacos antibacterianos possíveis

músculos) por períodos mais longos. Existe uma circulação êntero-

hepática do fármaco, mas parte é acetilada e excretada na urina. A

dapsona também é empregada no tratamento da dermatite herpetiforme,

uma dermatose crônica pruriginosa associada à doença celíaca.

Os efeitos adversosocorrem com razoável frequência e incluem

hemólise (em geral, sem gravidade suficiente para provocar anemia

grave), metemoglobinemia, anorexia, náuseas e vômitos, febre,

dermatite alérgica e neuropatia. Podem ocorrer reações virchowia-nas

(exacerbação das lesões virchowianas) e, vez ou outra, uma síndrome

potencialmente fatal semelhante à mononucleose infecciosa.

 

Clofazimina

A clofazimina é um corante com estrutura complexa. Seu mecanismo de

ação contra o bacilo da hanseníase pode envolver alterações no DNA.

Também tem ação anti-inflamatória e é útil em pacientes em que a dapsona

causa efeitos secundários inflamatórios.

▼ Aspectos farmacocinéticos.A clofazimina é administrada por via oral

e acumula-se no corpo, sendo capturada pelo sistema mononuclear

fagocitário. A meia-vida plasmática pode prolongar-se até 8 semanas. O

efeito anti-hansênico é lento e só se torna evidente a partir de 6 a 7

semanas.

Os efeitos adversos podem estar relacionados com o fato de a

clofazimina ser um corante. A pele e a urina podem desenvolver uma

coloração avermelhada, e as lesões, uma descoloração negro-azulada.

Também podem ocorrer distúrbios relacionados com a dosagem, como

náuseas, tonturas, cefaleias e de natureza GI.

 

NOVOS FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS POSSÍVEIS

Ao contrário das rápidas descobertas e desenvolvimentos que

caracterizaram os anos “heroicos” da investigação bacteriana entre cerca de

1950 e 1980, durante os quais praticamente todos os nossos fármacos foram

produzidos, o fluxo desde essa época diminuiu muito, com apenas dois

antibióticos completamente novos introduzidos desde 1980 (Jagusztyn-

Krynicka e Wysznska, 2008). Ao mesmo tempo, a resistência tem

aumentado, e aproximadamente metade das mortes por infecções na Europa

é atribuída à resistência aos fármacos (Watson, 2008).9

Em geral, a resistência surge cerca de 2 anos após a introdução de um

novo agente (Bax et al., 2000). Em metanálise inquietante, Costelloe et al.

(2010) concluíram que a maior parte dos pacientes a quem foram prescritos

antibióticos para tratamento de infecções dos tratos urinário ou respiratório

desenvolveu resistência individual ao fármaco poucas semanas depois, e

que essa resistência poderia persistir até 1 ano após o tratamento. Cerca de

metade do uso de antibióticos é para fins veterinários; não é apenas a

medicina humana que está implicada nesse fenômeno.

Historicamente, os antibióticos eram um dos pilares da indústria

farmacêutica, e eram tão bem-sucedidos que, em 1970, pensava-se que as

doenças infecciosas haviam sido efetivamente vencidas.10 A maioria dos

fármacos desenvolvidos desde então é o resultado de alterações

incrementais nas estruturas de um número relativamente pequeno de

estruturas moleculares conhecidas, como os betalactâmicos, em relação aos

quais se desenvolveu resistência rapidamente. Muitas companhias

farmacêuticas refrearam os seus esforços na área, apesar da necessidade

contínua de mais compostos atuando por novos mecanismos para

acompanhar o potencial adaptativo dos patógenos. A indústria também foi

desencorajada pelo medo de retornos inadequados dos fármacos

antibióticos, que poderiam não recuperar o seu investimento inicial – evidências da eficácia são difíceis de gerar, e o “sucesso” é recompensado

por um produto usado pelo menor tempo possível, o que os médicos

estariam ansiosos por restringir a fim de minimizar o surgimento de

resistências – para doenças que são mais prevalentes em países pobres, que

não conseguem pagar medicamentos caros. Estas e outras razões complexas

para a falha no desenvolvimento de novos antibióticos foram analisadas em

detalhe por Coates et al. (2011), que também avaliaram muitos outros fatos

emergentes de pesquisas acadêmicas e industriais. A mensagem geral é bem

desanimadora: destaca-se que será necessário descobrir mais de 20 novas

classes de antibióticos nos próximos 50 anos para combater os desafios

causados pelo aumento da resistência aos fármacos.

Portanto, infelizmente, a realidade é que a linha de produção dos

antibióticos ainda está longe de ser satisfatória. Nos 5 anos que

antecederam a 2016, a FDA aprovou apenas oito novos antibióticos, e

alguns destes eram essencialmente reformulações de fármacos existentes.

As iniciativas de legislação e do governo foram introduzidas em alguns

países (p. ex., EUA), que prometeram aprovação rápida por parte da FDA e

aumento da vida da patente para aqueles que desejassem assumir os

enormes riscos financeiros. Estas e outras estratégias potencialmente úteis

foram revisadas em detalhe por Renwick et al. (2016).

Abordagens atuais incluem a modificação de fármacos existentes

(Tillotson, 2016), o isolamento e a caracterização de novos grupos de

substâncias antibióticas naturais como as muramicinas (Wiegmann et al.,

2016), de plantas (Limsuwan et al., 2009) ou de bactérias (Sit e Vederas,

2008), bem como o uso de RNA antisense para ultrapassar os mecanismos

de resistência (Ji et al., 2013).

As ferramentas conceituais mais recentes foram todas adotadas: a

bioinformática, que utiliza a informação derivada do sequenciamento do genoma, é uma dessas abordagens (Bansal, 2008). A procura por fatores de

virulência bacterianos é promissora (Escaich, 2008). Foram desenvolvidos

novos processos de rastreamento (Falconer e Brown, 2009) que podem

revelar novos alvos, e uma farmacodinâmica sofisticada veio ajudar na

resolução desse problema (Lister, 2006).

O mundo aguarda, com expectativa, pelos novos avanços.

 

REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR

Fármacos antibacterianos

Allington, D.R., Rivey, M.P., 2001. Quinupristine/dalfopristin: a therapeutic review. Clin. Ther. 23,

24–44.

Ball, P., 2001. Future of the quinolones. Semin. Resp. Infect 16, 215–224. (Boa visão geral sobre

essa classe de fármacos)

Blondeau, J.M., 1999. Expanded activity and utility of the new fluoroquinolones: a review. Clin.

Ther. 21, 3–15. (Boa visão geral)

Duran, J.M., Amsden, G.W., 2000. Azithromycin: indications for the future? Expert Opin.

Pharmacother. 1, 489–505.

Greenwood, D. (Ed.), 1995. Antimicrobial Chemotherapy, third ed. Oxford University Press, Oxford.

(Bom manual)

Lowy, F.D., 1998. Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med. 339, 520–541. (Explica a base

da patogênese da infecção por S. aureus, resistência; referências ampliadas)

Perry, C.M., Jarvis, B., 2001. Linezolid: a review of its use in the management of serious gram-

positive infections. Drugs 61, 525–551.

Shimada, J., Hori, S., 1992. Adverse effects of fluoroquinolones. Prog. Drug Res. 38, 133–143. Zurenko, G.E., Gibson, J.K., Shinabarger, D.L., et al., 2001. Oxazolidinones: a new class of

antibacterials. Curr. Opin. Pharmacol. 1, 470–476. (Abordagem de fácil leitura que discute esse

grupo de antibacterianos relativamente recentes)

Resistência (ver também leitura complementar no Capítulo 51) Bax, R., Mullan, N., Verhoef, J., 2000. The millennium bugs – the need for and development of new

antibacterials. Int. J. Antimicrob. Agents 16, 51–59. (Boa abordagem que inclui descrição do

desenvolvimento da “resistência” e resumo de potenciais novos fármacos)

Bloom, B.R., Small, P.M., 1998. The evolving relation between humans and Mycobacterium

tuberculosis. Lancet 338, 677–678. (Comentário editorial)

Coates, A.R., Halls, G., Hu, Y., 2011. Novel classes of antibiotics or more of the same? Br. J.

Pharmacol. 163, 184–194. (Uma abordagem geral que estabelece os desafios enfrentados devido

à resistência aos antibióticos. Também inclui pesquisa sobre novos desenvolvimentos. Fácil de

ler e altamente recomendável)

Costelloe, C., Metcalfe, C., Lovering, A., Mant, D., Hay, A.D., 2010. Effect of antibiotic prescribing

in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-

analysis. BMJ 340, c2096. (Apresenta, em detalhes, a incidência da resistência em regimes

simples de antibióticos. Verdadeiramente deprimente)

Courvalin, P., 1996. Evasion of antibiotic action by bacteria. J. Antimicrob. Chemother. 37, 855–869.

(Apresenta desenvolvimentos na compreensão dos mecanismos de resistência genéticos e

bioquímicos)

Gold, H.S., Moellering, R.C., 1996. Antimicrobial drug resistance. N. Engl. J. Med. 335, 1445–1453.

(Abordagem excelente e bem referenciada; apresenta os mecanismos de resistência de

importantes microrganismos aos principais fármacos; traz quadros úteis sobre as estratégias

preventivas e terapêuticas, selecionadas a partir da literatura disponível)

Iseman, M.D., 1993. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. N. Engl. J. Med. 329, 784–791. Livermore, D.M., 2000. Antibiotic resistance in staphylococci. J. Antimicrob. Agents 16, S3–S10.

(Visão geral dos problemas da resistência bacteriana)

Michel, M., Gutman, L., 1997. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant

enterococci: therapeutic realities and possibilities. Lancet 349, 1901–1906. (Excelente artigo:

bons diagramas)

Nicas, T.I., Zeckel, M.L., Braun, D.K., 1997. Beyond vancomycin: new therapies to meet the

challenge of glycopeptide resistance. Trends Microbiol. 5, 240–249.

Watson, R., 2008. Multidrug resistance responsible for half of deaths from healthcare associated

infections in Europe. BMJ 336, 1266–1267.

 

Novas abordagens na descoberta de fármacos antibacterianos (Estes artigos foram disponibilizados para aqueles que pretendem aprender mais sobre o trabalho

em curso no desenvolvimento de novos fármacos antibacterianos. Alguns são, por natureza,

bastante técnicos)

Bansal, A.K., 2008. Role of bioinformatics in the development of new antibacterial therapy. Expert

Rev. Anti Infect. Ther. 6, 51–65.

Draenert, R., Seybold, U., Grutzner, E., Bogner, J.R., 2015. Novel antibiotics: are we still in the pre-

post-antibiotic era? Infection 43, 145–151.

Escaich, S., 2008. Antivirulence as a new antibacterial approach for chemotherapy. Curr. Opin.

Chem. Biol. 12, 400–408.

Falconer, S.B., Brown, E.D., 2009. New screens and targets in antibacterial drug discovery. Curr.

Opin. Microbiol. 12, 497–504.

Jagusztyn-Krynicka, E.K., Wyszynska, A., 2008. The decline of antibiotic era – new approaches for

antibacterial drug discovery. Pol. J. Microbiol. 57, 91–98.

Ji, Y., Lei, T., 2013. Antisense RNA regulation and application in the development of novel

antibiotics to combat multidrug resistant bacteria. Sci. Prog. 96, 43–60.

Limsuwan, S., Trip, E.N., Kouwen, T.R., et al., 2009. Rhodomyrtone: a new candidate as natural

antibacterial drug from Rhodomyrtus tomentosa. Phytomedicine 16, 645–651.

Lister, P.D., 2006. The role of pharmacodynamic research in the assessment and development of new

antibacterial drugs. Biochem. Pharmacol. 71, 1057–1065.

Loferer, H., 2000. Mining bacterial genomes for antimicrobial targets. Mol. Med. Today 6, 470–474.

(Artigo interessante que se concentra na forma como a melhor compreensão do genoma

bacteriano pode levar a novos fármacos)

O’Neill, A.J., 2008. New antibacterial agents for treating infections caused by multi-drug resistant

Gram-negative bacteria. Expert. Opin. Invest. Drugs 17, 297–302.

Renwick, M.J., Brogan, D.M., Mossialos, E., 2016. A systematic review and critical assessment of

incentive strategies for discovery and development of novel antibiotics. J. Antibiot. (Tokyo) 69,

73–88.

Sit, C.S., Vederas, J.C., 2008. Approaches to the discovery of new antibacterial agents based on

bacteriocins. Biochem. Cell Biol. 86, 116–123.

Tillotson, G.S., 2016. Trojan horse antibiotics-a novel way to circumvent gram-negative bacterial

resistance? Infect. Dis. (Auckl.) 9, 45–52.

Wiegmann, D., Koppermann, S., Wirth, M., Niro, G., Leyerer, K., Ducho, C., 2016. Muraymycin

nucleoside-peptide antibiotics: uridine-derived natural products as lead structures for the

development of novel antibacterial agents. Beilstein J. Org. Chem. 12, 769–795.

Recursos úteis na web

http://www.who.int. (Mais uma vez, o site da OMS é uma mina de informações sobre a demografia e

o tratamento das doenças infecciosas. As seções sobre hanseníase e tuberculose são

particularmente merecedoras de atenção. O site inclui fotografias, mapas e muita informação

estatística, bem como dados sobre a resistência aos fármacos. Altamente recomendável)

____________

1 Estritamente falando, o termo “antibiótico” aplica-se apenas a

antibacterianos que são produzidos por um microrganismo para matar

outros (p. ex., penicilina) por oposição a compostos sintéticos como as

sulfonamidas. No entanto, na prática, essa distinção é praticamente

ignorada, dado que muitos fármacos antibacterianos são “semissintéticos”

(p. ex., flucloxacilina).

2 Domagk, erroneamente, acreditava que a capacidade de coloração dos

corantes azoicos, como o prontosil, fosse responsável por sua seletividade

antibacteriana. Utilizou o prontosil, um corante vermelho, para tratar uma

grave infecção estreptocócica da filha mais nova. Ela sobreviveu, mas ficou

com a pele manchada de vermelho para sempre – prova da sua falta de

seletividade para as bactérias invasivas.

3 Embora a aplicação tópica de penicilina já tivesse sido realmente utilizada

com sucesso, em cinco pacientes com infecções oculares, 10 anos antes, por

Paine (um pós-graduado do hospital St. Mary’s que havia obtido de

Fleming algum fungo produtor de penicilina).

4 A meticilina foi a primeira penicilina resistente às betalactamases. Não é

utilizada clinicamente porque foi associada à nefrite tubulointersticial, mas

permanece registrada no acrônimo MRSA (do inglês, meticillin-resistant

Staphylococcus aureus – Staphylococcus aureus resistente à meticilina),

que é resistente a outras penicilinas resistentes às betalactamases, bem

como à meticilina.

5 De fato, as penicilinas aplicadas topicamente no córtex são utilizadas para

induzir convulsões em determinado modelo de epilepsia animal (ver

Capítulo 46).

6 Isso também pode ocorrer com penicilinas de amplo espectro e cefalos-

porinas.

7 Quando o ciprofloxacino foi apresentado, farmacologistas clínicos e

microbiologistas sugeriram, de maneira sensata, que deveria ser reservado

para microrganismos resistentes a outros fármacos, de modo a evitar o

aparecimento de resistência. No entanto, em 1989, já se estimava que fosse

prescrito para 1 em cada 44 americanos, portanto, o aviso foi amplamente

ignorado.

8 A diferença entre hanseníase tuberculoide e hanseníase virchowiana está,

aparentemente, no fato de os linfócitos T dos pacientes com hanseníase

tuberculoide produzirem, de forma vigorosa, a gamainterferona, o que

permite que os macrófagos eliminem os micróbios intracelulares; enquanto

no caso da hanseníase virchowiana, a resposta imunitária é dominada pela

interleucina-4, que bloqueia a ação da gamainterferona (ver Capítulo 19).

9 Os principais agentes são, às vezes, denominados, de forma adequada,

“patógenos ESKAPE”. Esse acrônimo é formado pelas letras iniciais de E.

faecium, S. aureus, K. pneumoniae, A. baumanii, P. aeruginosa e

Enterobacter spp.

10 Em 1967, o United States Surgeon General anunciou (basicamente) que

as doenças infecciosas haviam sido vencidas e que, em vez disso, os

investigadores deveriam virar a sua atenção para as doenças crônicas.

Capítulo 52

 

52.1 TEMA

Foram identi cados muitos gêneros diferentes de bactérias patogênicas.

Qual dos seguintes gêneros de bactérias gram-negativas não é responsável

pela doença indicada?

 

A. Bordetella, responsável por coqueluche

 

B. Escherichia, responsável por septicemia

 

C. Helicobacter, responsável por infecções respiratórias

 

D. Klebsiella, responsável por pneumonia

 

E. Salmonella, responsável por intoxicação alimentar

 

Resposta A B. pertussis causa coqueluche.

Alternativa B incorreta: E. coli causa infecções de feridas e septicemia.

Alternativa C incorreta: Helicobacter, responsável por infecções respiratórias.

H. pylori causa úlcera péptica e câncer gástrico.

Alternativa D incorreta: K. pneumoniae causa pneumonia.

Alternativa E incorreta: S. typhimurium causa infecção alimentar.

 

Concluir questão

52.2 TEMA

Após a descoberta casual da penicilina, foram desenvolvidos diversos

antibióticos betalactâmicos, embora a resistência crescente a esses

antibióticos constitua um fator que limita o seu uso atual.

Qual das seguintes a rmativas sobre os antibióticos betalactâmicos é

incorreta?

A. Os antibióticos betalactâmicos interferem na síntese do peptidoglicano da parede celular

bacteriana

 

B. Os antibióticos betalactâmicos são bacteriostáticos

 

C. Os antibióticos monobactâmicos são resistentes às betalactamases

D. As cefalosporinas são mais prontamente hidrolisadas pelas betalactamases do que as

penicilinas

 

E. O principal efeito colateral dos antibióticos betalactâmicos é a hipersensibilidade

 

Resposta A Os antibióticos betalactâmicos ligam-se a proteínas de ligação da

penicilina e inibem a enzima de transpeptidação que efetua ligações cruzadas das

cadeias peptídicas ligadas ao arcabouço do peptidoglicano.

Alternativa B incorreta: Os antibióticos betalactâmicos são bacteriostáticos.

Os antibióticos betalactâmicos interferem na síntese da parede celular, resultando em

morte das bactérias, de modo que são classi cados como antibióticos bactericidas.

Alternativa C incorreta: A estrutura e os grupos laterais associados do anel

betalactâmico nos antibióticos monobactâmicos os tornaram resistentes à maioria das

betalactamases.

Alternativa D incorreta: A betalactamase cromossômica está atualmente presente na

maioria das bactérias gram-negativas e é mais ativa na hidrólise de cefalosporinas do

que penicilinas.

Alternativa E incorreta: A hipersensibilidade causada pela degradação dos

antibióticos betalactâmicos, que se combinam com proteínas do hospedeiro para formar

fragmentos antigênicos, limita o uso desses agentes em alguns pacientes.

 

Concluir questão

 

52.3 TEMA

Um segundo grupo de antibióticos tem como alvo a síntese de proteínas

bacterianas por meio da inibição da função ribossômica.

Qual das seguintes a rmativas sobre esses antibióticos é correta?

 

A. As tetraciclinas são apenas efetivas contra bactérias gram-negativas

 

B. O uso do cloranfenicol é restrito em virtude de sua ototoxicidade

 

C. As tetraciclinas sempre devem ser tomadas com alimento

D. Os aminoglicosídeos constituem uma alternativa segura e efetiva para pacientes com

hipersensibilidade à penicilina

 

E. A eritromicina aumenta a destruição intracelular das bactérias pelos fagócitos

 

Resposta A O espectro de atividade antimicrobiana das tetraciclinas é muito amplo e

inclui microrganismos tanto gram-positivos quanto gram-negativos.

Alternativa B incorreta: A ototoxicidade está associada ao uso dos aminoglicosídeos.

Alternativa C incorreta: Como as tetraciclinas quelam íons metálicos para formar

complexos insolúveis, sua absorção é acentuadamente reduzida na presença de

alimento.

Alternativa D incorreta: O espectro antimicrobiano dos macrolídios, como a

eritromicina, assemelha-se ao das penicilinas, de modo que constituem uma alternativa

segura e efetiva em pacientes com hipersensibilidade à penicilina.

Alternativa E incorreta: A eritromicina aumenta a destruição intracelular das

bactérias pelos fagócitos.

Os macrolídios entram e concentram-se nos fagócitos mononucleares, em que

aumentam a destruição dos micróbios.

 

Concluir questão

 

52.4 TEMA

O uso de muitos antibióticos é limitado pela resistência ou pelos efeitos

colaterais.

Qual dos seguintes fármacos seria apropriado para a indicação apresentada?

 

A. Cotrimoxazol para toxoplasmose

 

B. Tetraciclinas para infecções do trato urinário na gravidez

C. Benzilpenicilina para infecções causadas por Staphylococcus aureus resistente à meticilina

(MRSA)

 

D. Isoniazida para meningite

 

E. Cloranfenicol para infecções bacterianas da garganta

 

Resposta A Cotrimoxazol para toxoplasmose.

Como a trimetoprima é ativa contra protozoários, ela é utilizada em combinação com

sulfametoxazol (cotrimoxazol) para o tratamento de toxoplasmose (infecção causada

por protozoário).

Alternativa B incorreta: As tetraciclinas estão contraindicadas para crianças, bem

como durante a gravidez, devido ao risco de deformidades ósseas e hepatotoxicidade.

Alternativa C incorreta: O MRSA demonstra multirresistência a grande número de

antibióticos, incluindo as penicilinas. A vancomicina é um dos poucos agentes ativos,

porém foi observada a ocorrência de resistência até mesmo a esse agente.

Alternativa D incorreta: A atividade antimicrobiana da isoniazida limita-se à

micobactéria, de modo que esse fármaco é utilizado como agente antituberculose.

Alternativa E incorreta: Em virtude do risco de depressão da medula óssea, o uso do

cloranfenicol é limitado a infecções graves potencialmente fatais.

 

Concluir questão

 

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