Rang e Dale: Farmacologia
Fase efetora
citocinas característico, conta com um perfil de marcadores de superfície
exclusivo e desempenha diferentes papéis na doença. Essas características
estão resumidas na Tabela 7.2. Alguns potentes fármacos anti-inflamatórios
bloqueiam o receptor de IL-2, prevenindo, assim, a proliferação linfocitária
(ver Capítulo 27).
O conhecimento da relação existente entre os subgrupos de células T,
seus respectivos perfis de citocinas e as condições patológicas pode ser
usado para manipular as respostas imunes, com a finalidade de prevenir e
tratar doenças. Atualmente, existem numerosos modelos experimentais em
que a modulação do equilíbrio Th1/Th2 com as citocinas recombinantes ou
antagonistas de citocinas altera o desfecho da doença.
FASE EFETORA
Na fase efetora, os linfócitos B e T se diferenciam tanto em plasmócitos
como em células de memória. As células B plasmáticas produzem
anticorpos específicos que, embora sejam eficazes no líquido extracelular,
são incapazes de neutralizar patógenos junto às células. Os mecanismos
imunológicos mediados pela célula T sobrepujam esse problema ao ativar
os macrófagos ou destruir diretamente as células do hospedeiro infectadas
por vírus. As células de memória antígeno-sensíveis são formadas quando o
clone de linfócitos programados para responder ao antígeno é amplamente
expandido após o primeiro contato com o microrganismo. Conferem maior
rapidez e eficácia à resposta por exposição subsequente ao mesmo antígeno.
Em certos casos, essa resposta é tão rápida e eficiente que, após a
exposição, o patógeno jamais consegue recuperar uma posição segura. Os
procedimentos de vacinação e imunização fazem uso desse fenômeno
inestimável.
Resposta mediada por anticorpos (humoral)
Existem cinco classes principais de anticorpos – IgG, IgM, IgE, IgA e IgD
– que diferem entre si quanto a certos aspectos estruturais. São todas
gamaglobulinas (imunoglobulinas), que tanto reconhecem e interagem de
forma específica com os antígenos (proteínas ou polissacarídios estranhos
ao hospedeiro) quanto ativam um ou mais componentes dos sistemas de
defesa do hospedeiro.
Figura 7.4 Ativação de uma célula T por uma célula apresentadora de antígeno
(APC). A. A APC encontra uma proteína estranha e a processa proteoliticamente em fragmentos peptídicos. O processo de ativação, então, se desenrola em três estágios. (i) Interação do complexo constituído pelos fragmentos peptídicos de antígeno derivado do patógeno com a molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II, e o receptor antígeno-específico presente na célula T. B. (ii) Interação do correceptor CD4 expresso na célula T com uma molécula de MHC presente na APC. (iii) A proteína B7 na superfície da célula APC se liga ao CD28 na célula T, gerando um sinal coestimulatório. O correceptor CD4, aliado a um receptor para quimiocina da célula T, constitui os principais
pontos de ligação para o vírus HIV (ver Figura 53.3).
Tabela 7.2 Subgrupos de linfócitos, respectivos papéis na
defesa do hospedeiro e na relação com
doenças inflamatórias.
Principais
Citocina Principal papel na resposta
Subgrupo citocinas Papel na doença
estimuladora adaptativa
produzidas
Células precursoras para nova
Th0 IL-2 – –
diferenciação
“Imunidade mediada por células”
Diabetes melito dependente
* As citocinas liberadas por essas de insulina (ver Capítulo 32),
células: ativam macrófagos para esclerose múltipla, úlcera
fagocitose e destruição de péptica induzida por microrganismos, e destruição de IFN-γ, IL-2 e Helicobacter pylori (ver
Th1 IL-2 células tumorais; conduzem a TNF-α Capítulo 31), anemia
proliferação e a maturação do clone aplásica (ver Capítulo 26) e
em células T citotóxicas que matam artrite reumatoide (ver
as células hospedeiras infectadas Capítulo 27). Rejeição de
por vírus; de forma recíproca, aloenxerto inibem a maturação de células Th2
“Imunidade humoral”
* As citocinas liberadas por essas
células: estimulam as células B a
proliferar e amadurecer em Asma (ver Capítulo 29) e
plasmócitos produtores de alergia.
IL-4, IL-5, TGF-
Th2 A progressão da AIDS está IL-4 β - diferenciação e a ativação de anticorpos; intensi cam a
eosinó los; e inibem, de forma - associada à perda de células
Th1 e é favorecida pelas
recíproca, as funções Th1/Th17. Por
respostas Th2
esse motivo, são muitas vezes
consideradas como tendo uma ação
predominantemente anti-
in amatória
Th17 TGF-β, IL-6 e IL- Tipo especializado de célula Th1 IL-17 Resposta à infecção,
21 respostas imunes órgão-
especí cas e na patogênese
de doenças como artrite
reumatoide e esclerose
múltipla
Trega FOX P3 A falha desse mecanismo prevenindo a autoimunidade e IL-10 e TGF-β IL-10 e TGF-β ou Restrição da resposta imune,
pode provocar in amação
Amadurecida no exacerbada reduzindo respostas in amatórias
potencialmente lesivas
timo
a Duas populações são comumente encontradas: células Treg indutíveis (iTreg) e Treg naturais (nTreg).
IFN, interferona; IL, interleucina; TGF, fator de crescimento transformador (transforming growth factor); TNF, fator de necrose
tumoral.
▼ Um anticorpo é uma molécula de proteína em forma de Y (ver
Capítulo 5), na qual os braços do Y (o fragmento de ligação ao antígeno
[do inglês, antigen binding fragment] – porção Fab) incluem um local
de reconhecimento variável para antígenos específicos, e o pé invariável
do Y (a porção Fc “constante”) ativa as defesas do hospedeiro. As
células B, responsáveis pela produção de anticorpos, reconhecem as
moléculas estranhas por intermédio dos receptores de superfície, que
são similares à imunoglobulina finalmente produzida por todo o clone
dessas células B. Os mamíferos abrigam um vasto número de clones de
células B que produzem diferentes anticorpos com pontos de
reconhecimento para os diferentes antígenos.
A indução das respostas mediadas por anticorpos varia de acordo com o
tipo de antígeno. Para a maioria dos antígenos, em geral, é necessário haver
um processo de cooperação entre as células Th2 e B para que a resposta seja produzida. As células B também podem apresentar antígenos às células
T, as quais, em resposta, liberam citocinas atuantes ainda sobre as próprias
células B. Os glicocorticoides anti-inflamatórios (ver Capítulos 27 e 34) e o
fármaco imunossupressor ciclosporina (ver Capítulo 27) afetam os eventos
moleculares cruciais para a indução. Os fármacos imunossupressores
citotóxicos (ver Capítulo 27) inibem a proliferação tanto das células B
como das T. Os eicosanoides participam do controle desses processos, uma
vez que as prostaglandinas da série E podem inibir a proliferação
linfocitária, provavelmente por inibição da liberação de IL-2.
Como você já pode ter concluído, a capacidade de produzir anticorpos
tem valor significativo para a sobrevivência. Crianças nascidas sem essa
capacidade9 sofrem infecções de repetição, como pneumonia, infecções
cutâneas e tonsilites. Antes do advento dos antibióticos, essas crianças
morriam no início da infância, sendo que, até hoje, elas necessitam de uma
terapia de reposição regular com imunoglobulinas. Além de sua capacidade
de neutralizar os patógenos, os anticorpos conseguem potencializar a
eficácia e a especificidade das reações de defesa do hospedeiro de diversas
formas.
■ Anticorpos e complemento
A formação do complexo antígeno-anticorpo expõe um local de ligação
para o complemento no domínio Fc. Essa ligação ativa a sequência do
complemento e determina a série de efeitos biológicos resultantes (ver
Figura 7.1). Essa via para ativação de C3 (via clássica) fornece uma via
especialmente seletiva de ativação do complemento em resposta a um
patógeno em particular, pois a reação antígeno-anticorpo iniciada não só
constitui um evento de reconhecimento altamente específico como também
ocorre em íntima associação ao patógeno. A propriedade lítica do complemento pode ser empregada no aspecto terapêutico: anticorpos
monoclonais (mAb; do inglês, monoclonal antibodies) e complemento
podem ser empregados em associação para livrar a medula óssea de células
cancerosas, complementando a quimioterapia ou a radioterapia (ver
Capítulo 57).
■ Anticorpos e fagocitose de bactérias
Quando os anticorpos se ligam aos respectivos antígenos presentes nos
microrganismos por meio de suas porções Fab, o domínio Fc é exposto. As
células fagocíticas (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores de
superfície para essas porções Fc projetadas, os quais atuam como uma
ligação altamente específica entre o microrganismo e o fagócito.
■ Anticorpos e citotoxicidade celular
Em alguns casos, a exemplo dos vermes parasitos, o invasor pode ser
grande demais para ser ingerido pelos fagócitos. As moléculas de anticorpo
podem estabelecer uma ligação entre o parasito e os leucócitos do
hospedeiro (nesse caso, os eosinófilos), que, então, se tornam capazes de
danificar ou destruir o parasito. As células NK, aliadas aos receptores Fc,
também podem matar as células-alvo recobertas com anticorpos
(exemplificando a citotoxicidade celular dependente de anticorpos,
ADCC).
■ Anticorpos e mastócitos ou basófilos
Os mastócitos e os basófilos contêm receptores para IgE, que é uma forma
particular de anticorpo com capacidade de ligação (“fixação”) às
membranas dessas células. Quando o anticorpo fixo na célula reage com um
antígeno, um conjunto inteiro de mediadores farmacologicamente ativos é
secretado. Essa reação bastante complexa é observada com frequência em todo o reino animal e provavelmente é de valor para a sobrevivência do
hospedeiro. Mesmo diante dessa constatação, seu significado biológico
preciso não está completamente esclarecido, embora se admita que sua
importância possa estar associada à atividade do eosinófilo na defesa contra
os vermes parasitos. Quando indevidamente desencadeada por substâncias
que não propriamente causam danos ao hospedeiro, é envolvida em certos
tipos de reação alérgica, parecendo contribuir mais para a doença do que
para a sobrevivência no mundo moderno.
Resposta imune mediada por células
As células T citotóxicas (derivadas das células T CD8+) e as células Th1
(secretoras de citocinas) inflamatórias são atraídas para os pontos
inflamatórios de modo semelhante aos neutrófilos e macrófagos, e estão
envolvidas nas respostas mediadas por células (ver Figura 7.3).
■ Células T citotóxicas
As células T citotóxicas armadas destroem os microrganismos
intracelulares, como os vírus. Quando um vírus infecta uma célula de
mamífero, a resultante resposta defensiva produz dois aspectos. A primeira
etapa consiste na expressão de peptídios de superfície celular derivados do
patógeno, em associação com moléculas do MHC. A segunda etapa é o
reconhecimento do complexo peptídio-MHC por receptores específicos
presentes nas células T citotóxicas (CD8+) (a Figura 7.4 mostra um
processo semelhante envolvendo a célula T CD4+). As células T citotóxicas,
então, destroem as células infectadas por vírus ao programá-las para sofrer
apoptose. Para que o patógeno seja destruído, às vezes é necessária a
cooperação dos macrófagos.
■ Células Th1 CD4+ ativadoras de macrófagos Após serem ingeridos, alguns patógenos (p. ex., Mycobacteria, Listeria)
sobrevivem e, na verdade, multiplicam-se no interior dos macrófagos. As
células Th1 CD4+ armadas liberam citocinas que ativam os macrófagos para
destruir os patógenos intracelulares. As células Th1 também recrutam
macrófagos, liberando citocinas que atuam sobre as células do endotélio
vascular (p. ex., TNF-α), bem como quimiocinas (p. ex., fator quimiotáxico
de macrófagos-1; MCP-1) que atraem os macrófagos para os pontos de
infecção.
Um complexo formado por peptídios derivados do microrganismo e das
moléculas de MHC é expresso na superfície do macrófago, sendo
reconhecido pelas células Th1 secretoras de citocinas. Em seguida, essas
células Th1 geram citocinas que capacitam os macrófagos a empreenderem
seus mecanismos de destruição. Os macrófagos ativados (com ou sem
patógenos intracelulares) constituem verdadeiras fábricas de produção de
mediadores químicos, podendo gerar e secretar não só inúmeras citocinas,
como também metabólitos tóxicos do oxigênio e proteases neutras capazes
de matar os organismos extracelulares (p. ex., Pneumocystis jiroveci e
helmintos), componentes do complemento, eicosanoides, NO, um fator
estimulador de fibroblastos, pirogênios e o “fator tecidual”, que inicia a via
extrínseca da cascata de coagulação (ver Capítulo 25), além de vários
outros fatores de coagulação. A reação mediada por células é a principal
responsável pela rejeição de aloenxertos. Os macrófagos também são
importantes na coordenação dos processos de reparo que devem ocorrer
para permitir a resolução da inflamação.
A resposta imunológica específica mediada por células ou humoral se
sobrepõe às reações vasculares e celulares inatas inespecíficas já descritas,
tornando-as não só acentuadamente mais eficazes, como também significativamente mais seletivas para determinados patógenos em