Rang e Dale: Farmacologia
Perspectivas futuras
pode ser bloqueada pelo ácido acetilsalicílico (ver Capítulo 27), o que
sugere o envolvimento de prostaglandinas. Existe um interesse considerável
no potencial papel dos receptores purinérgicos (principalmente P2Y e P2X)
em vários aspectos da transmissão da dor nociceptiva e, em particular, no
desenvolvimento da dor neuropática, que é difícil de tratar (ver Capítulo
43). Curiosamente, os receptores purinérgicos são encontrados não apenas
nos neurônios, mas também nas células da glia, sugerindo um papel para
essas células de “suporte” na modulação da cadeia de transmissão
nociceptiva. Foi sugerido que ambos os tipos de receptores poderão ser
alvos úteis para fármacos analgésicos e contra a enxaqueca (Tsuda et al.,
2012; Magni e Ceruti, 2013).
Curiosamente, talvez, os mesmos receptores parecem estar envolvidos
na percepção do sabor pela língua.
ATP NA INFLAMAÇÃO
O ATP é liberado de células estimuladas, lesionadas ou moribundas, e os
receptores P2X estão amplamente distribuídos nas células do sistema
imunológico; os receptores P2Y, nem tanto. Atuando por meio desses
receptores, o ATP pode regular a quimiotaxia dos fagócitos e neutrófilos e
provocar a liberação de citocinas e outros mediadores inflamatórios a partir
dos macrófagos e mastócitos (Hechler e Gachet, 2015). Camundongos com
deleção do receptor P2X7 apresentam capacidade reduzida de desenvolver inflamação crônica. A sinalização purinérgica também desempenha papel
importante na sinalização das células T. Junger (2011) oferece boa
avaliação do papel da sinalização autócrina no sistema imunológico.
PERSPECTIVAS FUTURAS
A área da farmacologia purinérgica como um todo é uma promessa
considerável para exploração terapêutica futura. Neste capítulo, não é
possível fazer uma lista abrangente, mas alguns dos artigos citados a seguir
permitirão que o leitor se atualize.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
(Advertência: a nomenclatura desses receptores foi alterada diversas vezes, o que pode dificultar a
leitura de artigos mais antigos. Para a última versão da nomenclatura, bem como informações
sobre ligantes etc., recorrer sempre a www.guidetopharmacology.org/).
Antonioli, L., Colucci, R., Pellegrini, C., et al., 2013. The role of purinergic pathways in the
pathophysiology of gut diseases: pharmacological modulation and potential therapeutic
applications. Pharmacol. Ther. 139, 157–188. (Levantamento muito abrangente da distribuição e
da função dos receptores purinérgicos no intestino e sua relevância para a função fisiológica
normal e doença)
Brown, R.A., Spina, D., Page, C.P., 2008. Adenosine receptors and asthma. Br. J. Pharmacol. 153
(Suppl. 1), S446–S456. (Excelente revisão da farmacologia da adenosina no pulmão. Muito
acessível)
Burnstock, G., 2006. Purinergic P2 receptors as targets for novel analgesics. Pharmacol. Ther. 110,
433–454. (Este artigo e as revisões seguintes do mesmo autor abrangem vários aspectos da
sinalização purinérgica e suas aplicações terapêuticas)
Burnstock, G., 2008. Purinergic receptors as future targets for treatment of functional GI disorders.
Gut 57, 1193–1194.
Burnstock, G., 2012. Purinergic signalling: Its unpopular beginning, its acceptance and its exciting
future. Bioessays 34, 218–225. (Interessante avaliação de todo o campo da sinalização
purinérgica, escrita pelo cientista verdadeiramente pioneiro no campo. Fácil de ler e
informativa)
Burnstock, G., Brouns, I., Adriaensen, D., Timmermans, J.P., 2012. Purinergic signalling in the
airways. Pharmacol. Rev. 64, 834–868. (Revisão substancial e confiável para aqueles que querem
se aprofundar nesta área de farmacologia purinérgica)
Burnstock, G., 2017. Purinergic signalling: therapeutic developments. Front. Pharmacol. 8, 1–55.
(Revisão muito abrangente desta área, destacando as potenciais oportunidades terapêuticas para
agentes purinérgicos em muitas áreas terapêuticas)
Chen, J.F., Eltzschig, H.K., Fredholm, B.B., 2013. Adenosine receptors as drug targets–what are the
challenges? Nat. Rev. Drug Discov. 12, 265–286. (Cobertura excelente e abrangente dos
receptores de adenosina)
Cunha, R.A., 2001. Adenosine as a neuromodulator and as a homeostatic regulator in the nervous
system: different roles, different sources and different receptors. Neurochem. Int. 38, 107–125.
(Revisão especulativa sobre as funções da adenosina no sistema nervoso)
Guzman-Aranguez, A., Gasull, X., Diebold, Y., Pintor, J., 2014. Purinergic receptors in ocular
inflammation. Mediators Inflamm. 2014, 320906. (Esta é uma área relativamente nova, e este
artigo detalha a distribuição do receptor no olho e discute os potenciais usos terapêuticos dos
agentes purinérgicos nos distúrbios oculares. Alguns diagramas disponíveis. Um pouco
especializado, mas interessante)
Hechler, B., Gachet, C., 2015. Purinergic receptors in thrombosis and inflammation. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 35, 2307–2315. (Excelente revisão do papel dos receptores purinérgicos
nessas indicações específicas e perspectivas para terapia medicamentosa futura. Concentra-se
principalmente nos receptores P2X. Diagramas bem escritos e úteis. Recomendada)
Junger, W.G., 2011. Immune cell regulation by autocrine purinergic signalling. Nat. Rev. Immunol.
11, 201–212. (Revisão global excelente e bem ilustrada do papel do sistema purinérgico nas
células imunes. Foca-se nas células T e na sinalização autócrina dos neutrófilos. Leitura
recomendada)
Khakh, B.S., North, R.A., 2006. P2X receptors as cell-surface ATP sensors in health and disease.
Nature 442, 527–532. (Revisão excelente e de fácil leitura sobre os receptores P2X.
Recomendada)
Magni, G., Ceruti, S., 2013. P2Y purinergic receptors: new targets for analgesic and antimigraine
drugs. Biochem. Pharmacol. 85, 466–477. (Revisão muito completa do potencial para novos
analgésicos que atuam nesses receptores. Diagramas úteis e informação estrutural sobre
agonistas do receptor P2Y)
Ochoa-Cortes, F., Linan-Rico, A., Jacobson, K.A., Christofi, F.L., 2014. Potential for developing
purinergic drugs for gastrointestinal diseases. Inflamm. Bowel Dis. 20, 1259–1287. (Revisão de
tópico abrangente e de fácil leitura. Inclui dados sobre produtos fitoterápicos contendo fármacos
purinérgicos também. Recomendada)
Tsuda, M., Tozaki-Saitoh, H., Inoue, K., 2012. Purinergic system, microglia and neuropathic pain.
Curr. Opin. Pharmacol. 12, 74–79. (Breve revisão do papel do sistema purinérgico na micróglia e
suas implicações para a patogênese e o tratamento da dor neuropática)
Capítulo 17
17.1 TEMA
A descoberta do papel dos nucleosídios e dos nucleotídios como moléculas de
sinalização extracelular abriu um novo campo farmacológico, cujas
complexidades estão apenas começando a ser desvendadas.
Qual das seguintes a rmativas sobre os receptores de purinas é correta?
A. Os receptores P2X são metabotrópicos
B. Os receptores P2X são canais iônicos controlados por ATP
C. Os receptores P2Y são seletivos para o ADP
D. + Os receptores P2Y estão diretamente ligados a canais de K
E. Muitos receptores P2X são receptores órfãos
Resposta A Os receptores P2X são canais catiônicos controlados por ATP ionotrópicos.
Alternativa B incorreta: Os receptores P2X são canais iônicos controlados por ATP.
Trata-se de receptores ionotrópicos multiméricos.
Alternativa C incorreta: Os receptores P2Y respondem a vários nucleotídios de
adenina, com preferência pelo ATP em comparação com ADP e AMP; entretanto, alguns
podem se ligar a pirimidinas, como UTP.
Alternativa D incorreta: Os receptores P2Y são acoplados à proteína G e sinalizam por
meio da fosfolipase C (PLC) ou do cAMP.
Alternativa E incorreta: Os ligantes de muitos receptores P2Y ainda não foram
identi cados e, consequentemente, são classi cados como receptores órfãos.
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17.2 TEMA
Foi demonstrado que as purinas medeiam uma ampla variedade de funções
siológicas e, portanto, foram implicadas em vários estados patológicos.
Qual das seguintes a rmativas sobre as funções siológicas das purinas é
incorreta?
A. A adenosina inibe a contração cardíaca e é utilizada terapeuticamente na taquicardia
supraventricular
B. A teo lina mostra-se útil no tratamento da asma, visto que ela antagoniza a
broncoconstrição mediada pela adenosina
C. A cafeína exerce parte de seu efeito estimulador por meio do bloqueio dos receptores A2A
centrais
D. Os antagonistas dos receptores P2Y12 são agentes antitrombóticos úteis, visto que eles
bloqueiam a agregação plaquetária mediada pelo ADP
E. O ácido acetilsalicílico inibe a nocicepção mediada pelo ATP nos neurônios aferentes,
mediados pelos receptores P2Y
Resposta A A adenosina é administrada na forma de injeção em bolus de ação curta,
visto que é considerada mais segura do que os antagonistas β.
Alternativa B incorreta: A adenosina, que atua nos receptores A1, causa broncoconstrição, promove a liberação de mediadores dos mastócitos, causa aumento
da secreção de muco e ativação dos leucócitos, e esses efeitos são bloqueados pelo
antagonista 1, a teo lina.
Alternativa C incorreta: A adenosina, que atua por meio dos receptores A1 e A2A,
exerce efeito inibitório sobre muitos neurônios do sistema nervoso central, que é
bloqueado pela cafeína.
Alternativa D incorreta: O ADP liberado das vesículas plaquetárias estimula a
agregação por meio dos receptores P2Y12.
Alternativa E incorreta: O ácido acetilsalicílico inibe a nocicepção mediada pelo ATP
nos neurônios aferentes, mediados pelos receptores P2Y.
A nocicepção mediada pelo ATP envolve a liberação de prostaglandinas após a ativação
dos receptores P2X2 e P2X3.
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