Novas abordagens

Outros analgésicos

 

• O paracetamol assemelha-se aos AINE e é e caz como analgésico, mas não tem

atividade anti-in amatoria. Pode atuar inibindo a ciclo-oxigenase (COX)-3, uma variante

processada da COX-1, mas provavelmente tem também outros efeitos. Em superdosagem,

causa hepatotoxicidade

• O nefopam é um inibidor da captação da amina que pode ser utilizado no tratamento da

dor resistente aos opioides

O antagonista do receptor NMDA, a cetamina, é utilizado ocasionalmente como

• tratamento a curto prazo.

 

NOVAS ABORDAGENS

▼ Assim como em outras áreas da neurofarmacologia, o aumento de

conhecimentos sobre vários mediadores químicos e vias de sinalização

responsáveis pela sensação de dor sugere muitas visões novas para o

controle da dor. O tratamento da dor está atualmente longe de ser

perfeito, e uma grande quantidade de novas abordagens, muito

numerosas para serem mostradas em detalhe aqui, estão atualmente

sendo exploradas (Gilron e Dickenson, 2014; McEntire et al., 2016).

Usos clínicos dos analgésicos (1)

 

• Os analgésicos são usados para tratar e prevenir dor, por exemplo:

– No pré e no pós-operatório

– Em afecções dolorosas comuns, incluindo cefaleia, dismenorreia, trabalho de parto,

traumatismo, queimaduras

– Em muitas emergências clínicas e cirúrgicas (p. ex., infarto do miocárdio e cólica

renal)

– Em doença terminal (especialmente câncer metastático)

• Os analgésicos opioides são usados em algumas afecções não dolorosas como, por

exemplo, insu ciência cardíaca aguda (em razão de seus efeitos hemodinâmicos) e

insu ciência cardíaca crônica terminal (para aliviar a angústia)

• A escolha e a via de administração dos analgésicos dependem da natureza e da duração da

dor

• Costuma ser usado direcionamento progressivo, iniciando-se com AINE, suplementados

primeiramente por analgésicos opioides fracos e depois por opioides fortes

• Em geral, a dor aguda intensa é tratada com opioides fortes (p. ex., mor na, fentanila)

administrados por via parenteral. Dor in amatória leve (p. ex., entorses, artralgia leve) é

tratada com AINE (p. ex., ibuprofeno) ou por paracetamol suplementado por opioides

fracos (p. ex., codeína). Dor intensa (p. ex., dor do câncer) é tratada com opioide forte

administrado por via oral, intratecal, epidural ou subcutânea. Os sistemas de infusão

controlados pelo paciente são úteis no pós-operatório

• A dor neuropática crônica é menos responsiva aos opioides e pode ser tratada com

antidepressivos tricíclicos (p. ex., amitriptilina) ou anticonvulsivantes (p. ex.,

carbamazepina, gabapentina).

Usos clínicos dos analgésicos (2)

 

• Os AINE (ver boxe clínico acima), incluindo o paracetamol, são úteis para dor

musculoesquelética, odontológica e dismenorreia. Reduzem as necessidades de opioides

na dor aguda (p. ex., pós-operatória) e crônica (p. ex., metástase óssea)

• Os opioides fracos (p. ex., codeína) combinados com o paracetamol são úteis para dor

moderadamente intensa se os não opioides não forem su cientes. O tramadol e o

tapentadol (opioide fraco que tem ação adicional sobre a captura de 5-hidroxitriptamina

e norepinefrina) são alternativas

• Os opioides fortes (p. ex., mor na) são usados para dor intensa, particularmente de

origem visceral

• Observe que:

– A via intravenosa proporciona alívio rápido da dor e da angústia

– A dose intravenosa é muito mais baixa que a oral, em virtude do metabolismo pré-

sistêmico

– A mor na é administrada por via oral, como solução ou como comprimidos de

“liberação imediata”, a cada 4 horas

– A dose é titulada; quando a necessidade diária for aparente, a preparação é mudada

para uma formulação de liberação modi cada, permitindo posologia 1 ou 2 vezes/dia

– A mor na e a oxicodona podem ser administradas oralmente sob a forma de

comprimidos de liberação lenta

– A administração transdérmica (p. ex., adesivos de fentanila) é uma alternativa

rápida para alívio da dor

– Os efeitos adversos (náuseas, constipação intestinal) são antecipados e tratados

preventivamente

– A dependência não é uma questão na situação de cuidados terminais

• Doses subanestésicas de óxido nitroso (ver Capítulo 42) são analgésicas, e a

autoadministração de mistura de óxido nitroso com oxigênio é amplamente usada

durante trabalho de parto, para trocas de curativo dolorosas etc.

 

REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR

Geral

Apkarian, A.V., Bushnell, M.C., Schweinhardt, P., 2013. Representation of pain in the brain. In:

McMahon, S.B., Koltzenburg, M., Tracey, I., Turk, D.C. (Eds.), Wall & Melzack’s Textbook of

Pain, sixth ed. Elsevier, Philadelphia, pp. 111–128. (Descrição detalhada das vias centrais que

inibem ou aumentam a transmissão no corno dorsal)

Todd, A.J., Koerber, H.R., 2013. Neuroanatomical substrates of spinal nociception. In: McMahon,

S.B., Koltzenburg, M., Tracey, I., Turk, D.C. (Eds.), Wall & Melzack’s Textbook of Pain, sixth

ed. Elsevier, Philadelphia, pp. 77–93. (Descrição detalhada das vias centrais que inibem ou

aumentam a transmissão no corno dorsal)

McMahon, S.B., Koltzenburg, M., Tracey, I., Turk, D.C. (Eds.), 2013. Wall & Melzack’s Textbook of

Pain, sixth ed. Elsevier, Philadelphia. (Grande livro de referência de múltiplos autores)

Yaksh, T.L., 1999. Spinal systems and pain processing: development of novel analgesic drugs with

mechanistically defined models. Trends Pharmacol. Sci. 20, 329–337. (Bom artigo de revisão

geral sobre os mecanismos na medula espinal – mais geral do que o título sugere)

Canais TRP

Nilius, B., Szallasi, A., 2014. Transient receptor potential channels as drug targets: from the science

of basic research to the art of medicine. Pharmacol. Rev. 66, 676–814. (Revisão extensiva do

potencial dos canais de TRP para o desenvolvimento de fármacos)

BDNF e TrkA

Mantyh, P.W., Koltzenburg, M., Mendell, L.M., Tive, L., Shelton, D.L., 2011. Antagonism of nerve

growth factor-TrkA signaling and the relief of pain. Anesthesiology 115, 189–204.

Opioides

Ballantyne, J.C., Mao, J., 2003. Opioid therapy for chronic pain. N. Engl. J. Med. 349, 1943–1953.

(Considera se a tolerância é ou não um problema quando os opioides são utilizados para o

tratamento de dor crônica)

Bingel, U., Tracey, I., Wiech, K., 2012. Neuroimaging as a tool to investigate how cognitive factors

influence analgesic drug outcomes. Neurosci. Lett. 520, 149–155.

BMA, 2017. Chronic pain: supporting safer prescribing of analgesics. Available at

https://www.bma.org.uk/collective-voice/policy-and-research/public-and-population-

health/analgesics-use.

Corbett, A.D., Henderson, G., McKnight, A.T., et al., 2006. 75 years of opioid research: the exciting

but vain search for the holy grail. Br. J. Pharmacol. 147, S153–S162. (Revisão histórica

abrangente sobre a pesquisa dos opioides)

Fujita, W., Gomes, I., Devi, L.A., 2014. Revolution in GPCR signalling: opioid receptor heteromers

as novel therapeutic targets: IUPHAR review 10. Br. J. Pharmacol. 171, 4155–4176.

Hayhurst, C.J., Durieux, M.E., 2016. Differential opioid tolerance and opioid-induced hyperalgesia: a

clinical reality. Anesthesiology 124, 483–488. (Discute as potenciais consequências adversas

mais do desenvolvimento de tolerância ao analgésico do que dos efeitos de depressão

respiratória dos opioides)

Kelly, E., 2013. Efficacy and ligand bias at the μopioid receptor. Br. J. Pharmacol. 169, 1430–1446.

(Introdução sutil ao tópico de viés do ligante)

Lee, M., Silverman, S.M., Hansen, H., Patel, V.B., Manchikanti, L., 2011. A comprehensive review

of opioid-induced hyperalgesia. Pain Physician 14, 145–161.

McQuay, H., 1999. Opioids in pain management. Lancet 353, 2229–2232. (Discute se ocorre ou não

tolerância aos opioides em situações clínicas)

Roeckel, L.A., Le Coz, G.M., Gavériaux-Ruff, C., Simonin, F., 2016. Opioid-induced hyperalgesia:

cellular and molecular mechanisms. Neuroscience 338, 160–182.

Rollason, V., Samer, C., Piquet, V., et al., 2008. Pharmacogenetics of analgesics: towards the

personalization of prescription. Pharmacogenomics 9, 905–933.

Sawynok, J., 2003. Topical and peripherally acting analgesics. Pharmacol. Rev. 55, 1–20. (Revisão

sobre os inúmeros mecanismos por meio dos quais os fármacos interferem nos mecanismos

nociceptivos da periferia)

Stannard, C., 2016. Opioids and chronic pain: using what we know to change what we do. Curr.

Opin. Support. Palliat. Care 10, 129–136. (Um artigo interessante que tenta explicar por que os

opioides não são muito eficazes no tratamento da dor crônica)

Williams, J.T., Ingram, S.L., Henderson, G., et al., 2013. Regulation of μ-opioid receptors:

desensitization, phosphorylation, internalization, and tolerance. Pharmacol. Rev. 65, 223–254.

(Revisão muito abrangente sobre os mecanismos celulares e moleculares subjacentes da

tolerância aos opioides)

Dor neuropática e novos alvos para os fármacos

Barnes, M.P., Barnes, J.C., 2016. Cannabis: the evidence for medical use. All Party Parliamentary

Group on Drug Policy Reform report. Available at

https://drive.google.com/file/d/0B0c_8hkDJu0DUDZMUzhoY1RqMG8/view. (Uma revisão

muito abrangente de ensaios clínicos de canabinoides naturais e sintéticos para uma variedade

de patologias, incluindo a dor)

Dworkin, R.H., O’Connor, A.B., Audette, J., et al., 2010. Recommendations for the pharmacological

management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin. Proc. 85 (3

Suppl.), S3–S14. (Uma avaliação sobre a eficácia clínica dos fármacos utilizados atualmente

para o tratamento da dor neuropática)

Gilron, I., Dickenson, A.H., 2014. Emerging drugs for neuropathic pain. Expert Opin. Emerg. Drugs

19, 329–341. (Contém detalhes de uma série de novos fármacos em desenvolvimento para o

tratamento da dor neuropática)

McEntire, D.M., Kirkpatrick, D.R., Dueck, N.P., et al., 2016. Pain transduction: a pharmacologic

perspective. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 9, 1069–1080. (Revê o desenvolvimento de fármacos

analgésicos que interagem com TRP, ASIC e canais de Na+)

____________

1 Qualquer pessoa que tenha esfregado os olhos depois de cortar pimentas

sabe o que é isso.

2 O receptor foi originalmente conhecido como receptor vaniloide, pois

muitos compostos semelhantes à capsaicina são fundamentados na estrutura

do ácido vanílico.

3 Camundongos nocaute para P2X , de modo diferente, são razoavelmente

3

normais a este respeito, presumivelmente porque existem outros

mecanismos.

4 Enquanto “diamorfina” é o Nome Internacional Não Comercial

recomendado (rINN; do inglês, recommended International Nonproprietary

Name), esse fármaco é mais conhecido como heroína.

5 O “receptor” não é mais considerado um receptor opioide. Isso foi

postulado, originalmente, para dar conta dos efeitos disfóricos (ansiedade,

alucinações, pesadelos etc.) produzidos por alguns opioides. Atualmente, é

aceito que esses efeitos sejam resultantes de um bloqueio do poro do canal

do receptor NMDA induzido pelo fármaco, um efeito que também é

causado por outros fármacos como a cetamina (ver Capítulo 42). Os novos

receptores – subtipos e – foram agora clonados e caracterizados. Eles não 1 2

são estruturalmente relacionados com outros tipos de receptores e pouco se

conhece sobre o seu papel fisiológico, mas foram sugeridos como novos

alvos terapêuticos para doenças psiquiátricas.

6 Atualmente, pode ser óbvio que, se existe um receptor, provavelmente

também existe um ligante endógeno para esse receptor, mas foi a busca e a

subsequente descoberta das encefalinas que deram crédito a essa ideia.

7 Os receptores de opioides são incomuns entre os receptores acoplados à

proteína G. Primeiramente, existem muitos peptídios opioides (20 ou mais), mas somente quatro receptores. Diferentemente, a 5-hidroxitriptamina (5-

HT), por exemplo, é um mediador único que interage com muitos

receptores (cerca de 14), o que é o padrão mais comum. Segundo, todos os

quatro tipos de receptores são acoplados aos mesmos tipos de proteína G

(Gi/Go) e, portanto, ativam o mesmo espectro de mecanismo efetor. Em contraste, outras famílias de receptores (p. ex., receptores muscarínicos)

acoplam-se a diferentes tipos de proteína G e, portanto, originam diferentes

respostas celulares (ver Capítulo 14).

8 Afirmou-se que os ligantes dos receptores opioides “enviesados por

proteína G” mostrarão um perfil de efeito acessório reduzido em

comparação com a morfina, que é “não enviesada”, mas o tempo dirá se

isso é mesmo verdade.

9 O composto quimicamente relacionado, apomorfina, é mais fortemente

emético que a morfina, por intermédio da sua ação como agonista da

dopamina; apesar de seu nome, é inativo nos receptores de opioides.

10 A exceção é a petidina, que causa dilatação pupilar porque bloqueia os

receptores muscarínicos.

11 No tratamento da dor, a constipação intestinal é considerada um efeito

adverso indesejável. Entretanto, opiáceos como a codeína e a morfina

podem ser usados para tratar diarreia.

12 Causando pele arrepiada. Esta é a origem da expressão “cold turkey”

usada para descrever o efeito da retirada da morfina.

13 A naloxona é menos eficaz em reverter os efeitos adversos da

buprenorfina, visto que esse antagonista se liga fortemente aos receptores.

14 Os benefícios vêm principalmente pela remoção dos riscos da autoinjeção

e da necessidade de prover o vício através do crime.

15 A dose necessária de etorfina, mesmo para um elefante, é pequena o

bastante para ser incorporada a um dardo ou um pellet.

16 Ao longo dos últimos 30 anos, houve prescrição a longo prazo

generalizada de opioides para a dor crônica no mundo desenvolvido,

levando a um aumento alarmante da adicção aos opioides de prescrição e

das mortes por superdosagem (ver Capítulo 50).

Capítulo 43

 

43.1 TEMA

A nocicepção é a percepção sensorial de estímulos nocivos.

Qual das seguintes a rmativas sobre nocicepção é correta?

 

A. As bras C aferentes não mielinizadas transmitem sensação de dor aguda

B. A transmissão sináptica rápida é mediada pelo glutamato, que é liberado das terminações

aferentes, ligando-se aos receptores AMPA

 

C. A lâmina V do corno dorsal é rica em opioides endógenos

 

D. A substância P suprime a sensibilização dos neurônios aferentes no corno dorsal

E. As bras Aδ, que liberam ATP para atuar sobre os receptores AMPA, podem induzir o

fenômeno de wind up

 

Resposta A As bras C aferentes não mielinizadas transmitem sensação de dor surda

em queimação, enquanto as bras Aδ medeiam a sensação de dor aguda.

Alternativa B incorreta: A transmissão sináptica rápida é mediada pelo glutamato,

que é liberado das terminações aferentes, ligando-se aos receptores AMPA.

Os neurônios aferentes nociceptivos liberam glutamato (e ATP) para atuar sobre os

receptores AMPA nas sinapses centrais no corno dorsal para mediar a transmissão

rápida.

Alternativa C incorreta: A substância gelatinosa (SG) (lâminas I e II) na periferia do

corno dorsal, em que a maioria das bras Aδ e C faz sinapse, é rica em opioides

endógenos e receptores de opioides.

Alternativa D incorreta: A substância P, que atua sobre receptores de neurocinina,

demonstrou estar envolvida na sensibilização central e no fenômeno de wind up no

corno dorsal.

Alternativa E incorreta: O fenômeno de wind up é induzido por meio de ativação dos

receptores NMDA.

 

Concluir questão

 

43.2 TEMA

Existem mecanismos e vias endógenos para regular e atenuar a nocicepção

aferente.

Qual dos seguintes mecanismos não é um mecanismo endógeno para induzir

analgesia?

 

A. A liberação de encefalina dos neurônios na região periaquedutal cinza (PAG)

 

B. A adenosina atuando sobre os receptores A1 no corno dorsal

 

C. A estimulação aumentada dos canais Na V1.3

D. A ativação da via noradrenérgica do locus coeruleus

 

E. A liberação do GABA dos interneurônios

 

Resposta A As encefalinas e a 5-hidroxitriptamina (5-HT) constituem os transmissores

mediadores fundamentais na via inibitória descendente, controlada por impulsos

provenientes do córtex por meio da região PAG para o bulbo e o corno dorsal da medula

espinal.

Alternativa B incorreta: As vias purinérgicas descendentes liberam adenosina, que

atua sobre os receptores A1, induzindo analgesia.

Alternativa C incorreta: A estimulação aumentada dos canais Na V1.3.

Os canais Nav1.3 medeiam a sensação de dor, e foi demonstrada a sua hiperexpressão em diversos estados de dor patológica, contribuindo para a hiperalgesia.

Alternativa D incorreta: A ativação noradrenérgica do locus coeruleus atua para inibir

a transmissão aferente primária.

Alternativa E incorreta: O GABA liberado dos interneurônios atua para inibir a

transmissão nos neurônios aferentes primários.

 

Concluir questão

 

43.3 TEMA

A família dos canais dos receptores transitórios de potencial (TRP) compreende

canais iônicos que medeiam uma variedade de respostas siológicas, incluindo

ativação de neurônios sensitivos por estímulos térmicos e químicos.

Qual das seguintes a rmativas sobre os canais TRP é correta?

 

A. A ativação dos canais TRPV1 leva à liberação da substância P

 

B. Os canais TRPV1 são estimulados por soluções alcalinas

 

C. Camundongos nocaute para TRPV1 demonstram hiperalgesia térmica

 

D. Os antagonistas de TRPV1 induzem hipotermia

 

E. TRPV1 é ativado em baixas temperaturas

Resposta A A ativação dos canais TRPV1 leva à liberação da substância P.

A ativação desses canais possibilita a passagem de cátions através da membrana,

levando a despolarização e aumento do in uxo de Ca2+, que estimula a liberação de

peptídios.

Alternativa B incorreta: Os canais TRPV1 são ativados por substâncias ácidas (pH de

5,5 ou menos).

Alternativa C incorreta: Camundongos nocaute para TRPV1 não conseguem

responder ao calor nocivo e não apresentam hiperalgesia térmica.

Alternativa D incorreta: Os agonistas dos canais TRPV1 causam hipotermia devido

aos efeitos sobre os neurônios termossensíveis hipotalâmicos.

Alternativa E incorreta: Os canais TRPV1 são termorreceptores e respondem a

temperaturas acima de 42°C.

 

Concluir questão

 

43.4 TEMA

Vários mediadores químicos podem ativar, intensi car ou suprimir a

nocicepção.

Qual dos seguintes agentes farmacológicos provavelmente não induz analgesia

efetiva?

 

A. Antagonistas dos receptores de interleucina-1 (IL-1)

 

B. Antagonistas dos receptores de prostaglandina (EP1)

 

C. Antagonistas do purinorreceptor 3 (receptor P2X ) 3

D. Antagonistas do receptor de histamina

E. Antagonistas do TRPV1

 

Resposta A Foi demonstrado que a IL-1β, juntamente com o TNF-α, induz dor

associada à in amação e, por conseguinte, os antagonistas desses receptores podem ser

analgésicos efetivos em condições in amatórias.

Alternativa B incorreta: As prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas a

outros agentes indutores de dor, de modo que os antagonistas de EP1 podem ser agentes analgésicos efetivos.

Alternativa C incorreta: Foi constatado que o ATP, que atua sobre receptores de P2X3 homo e heterodiméricos, ativa as terminações nervosas nociceptivas, de modo que

foram desenvolvidos antagonistas do receptor como agentes analgésicos.

Alternativa D incorreta: Antagonistas do receptor de histamina.

Embora a histamina possa mediar a excitação da transmissão nociceptiva, ela provoca

mais prurido do que resposta à dor.

Alternativa E incorreta: Os antagonistas de TRPV1 constituem agentes analgésicos

efetivos; contudo, infelizmente, eles também causam hipertermia em virtude de seus

efeitos sobre os termorreguladores centrais.

 

Concluir questão

 

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