Rang e Dale: Farmacologia
Desenvolvimento pré-clínico
maus hábitos. Em outros casos, os candidatos principais, embora produzam
os efeitos desejados na molécula-alvo e não tenham outros defeitos
evidentes, não conseguem produzir os efeitos esperados nos modelos
animais da doença, evidenciando que o alvo provavelmente também não
seria útil nos humanos. Uma minoria virtuosa de fármacos progride para a
fase seguinte, o desenvolvimento pré-clínico.
DESENVOLVIMENTO PRÉ-CLÍNICO
O objetivo do desenvolvimento pré-clínico é satisfazer todas as exigências
experimentais antes que um novo composto seja considerado pronto para
ser testado pela primeira vez em seres humanos. O trabalho enquadra-se em
quatro categorias principais.
1. Testes farmacológicos para analisar se o fármaco não produz quaisquer
efeitos agudos obviamente perigosos, tais como constrição brônquica,
arritmias cardíacas, alterações da pressão sanguínea e ataxia (falta de
movimento muscular coordenado). Isso é denominado farmacologia de
segurança.
2. Testes toxicológicos preliminares para eliminar a genotoxicidade e
determinar a dose não tóxica máxima do fármaco (em geral,
administrado diariamente, por 28 dias, e testado em duas espécies).
Assim como na análise usual para perda de peso e outras alterações
grosseiras, os animais assim tratados são também examinados
minuciosamente post mortem no final da experiência, com o intuito de
procurar evidências histológicas e bioquímicas de lesão tecidual (ver
Capítulo 58).
3. Testes farmacocinéticos e farmacodinâmicos (FC/FD),3 incluindo
estudos sobre absorção, metabolismo, distribuição e eliminação (estudos
ADME) nas espécies animais de laboratório utilizadas para teste
toxicológico, bem como para relacionar os efeitos farmacológicos e
toxicológicos à concentração plasmática e à exposição ao fármaco.
4. Desenvolvimento químico e farmacêutico para analisar a viabilidade da
síntese e da purificação em larga escala, avaliar a estabilidade do
composto em várias situações e desenvolver a formulação adequada
para os estudos clínicos.
Muito do trabalho do desenvolvimento pré-clínico, especialmente o que se
relaciona com os assuntos de segurança, é realizado com um código
operacional formal, conhecido com Boa Prática Laboratorial (GLP; do
inglês, Good Laboratory Practice), que cobre aspectos como
procedimentos de manutenção dos registros, análise de dados, calibração
dos instrumentos e treinamento do pessoal. O objetivo do GLP é eliminar o
erro humano tanto quanto possível e assegurar a confiabilidade dos dados
submetidos às autoridades reguladoras; os laboratórios são regularmente
monitorados para se observar sua adesão aos padrões GLP. A disciplina
estrita ao se trabalhar com este código é geralmente inadequada à pesquisa
criativa necessária nos estágios precoces da descoberta de um fármaco;
assim, os padrões GLP não são adotados até que os projetos avancem além
da fase de descoberta.
Aproximadamente metade dos compostos identificados como
candidatos a fármacos falha durante a fase de desenvolvimento pré-clínico;
para os restantes, é preparado um relatório detalhado (a “brochura do
investigador”) para submissão, segundo protocolos específicos de estudo, às
entidades reguladoras, tais como a European Medicines Agency (EMA), ou,
nos EUA, a FDA, cuja permissão é necessária para se prosseguir com os
estudos em seres humanos.4 Esta não é obtida com facilidade, e a autoridade reguladora pode recusar a permissão ou exigir que se realize algum trabalho