Rang e Dale: Farmacologia
Endocanabinoides
Alguns endocanabinoides conseguem, de modo sur-preendente,2 ligar-se
a locais ao lado citoplasmático dos potenciais canais de receptores
transitórios (canais TRP), ativando esses receptores ionotrópicos e, assim,
estimulando as terminações nervosas nociceptivas (ver Capítulo 43). Outros
receptores acoplados à proteína G, não identificados até o momento,
também estão envolvidos, pois os canabinoides exibem ações analgésicas e
ativam proteínas G no cérebro de camundongos “knock-out” para CB1,
apesar da ausência de receptores CB1.
ENDOCANABINOIDES
A descoberta de receptores canabinoides específicos levou à busca de
mediadores endógenos. O primeiro sucesso foi registrado por uma equipe
que avaliou frações de extratos de cérebro de porco quanto à capacidade de
deslocar um ligante radiomarcado de receptor canabinoide (Devane et al.,
1992). Isso levou à purificação da N-araquidoniletanolamida, um mediador
eicosanoide (ver Capítulo 18), cuja estrutura é mostrada na Figura 20.1, e
batizada como anandamida.3 A anandamida não só deslocou o canabinoide
marcado das membranas sinaptossômicas no ensaio de ligação (binding),
como também inibiu contrações evocadas eletricamente no canal deferente
de camundongos, um bioensaio para canabinoides psicotrópicos (Figura
20.3). Poucos anos depois, foi identificado um segundo endocanabinoide, o
2-araquidonoil glicerol (2-AG, ver Figura 20.1) e, mais recentemente,
foram adicionados à lista pelo menos três novos candidatos
endocanabinoides – todos derivados do ácido araquidônico – com
seletividades distintas para os receptores CB 1/CB2 (ver Tabela 20.1). Os endocanabinoides são produzidos “sob demanda”, à semelhança dos
eicosanoides (ver Capítulo 19), em vez de serem pré-sintetizados e
armazenados para liberação quando necessário.