Rang e Dale: Farmacologia
Papel do intestino e de hormônios na regulação do peso corporal
forte influência genética sobre a suscetibilidade à doença, e estudos de
mutações raras em camundongos (e, mais recentemente, no homem) têm
levado à descoberta e à elucidação das vias neuroendócrinas que reúnem a
ingestão alimentar e o gasto calórico. Por sua vez, esses estudos chegaram
ao conceito de que são as alterações desses sistemas de controle que são
altamente responsáveis pelo início e pela manutenção da obesidade.
PAPEL DO INTESTINO E DE HORMÔNIOS NA REGULAÇÃO DO PESO CORPORAL
No começo do século XX, observou-se que os pacientes com lesão do
hipotálamo tendiam a ganhar peso. Na década de 1940, também se verificou
que lesões específicas nessa região do cérebro de roedores faziam com que
se tornassem obesos ou exibissem comportamento alimentar diferente. Com
base nas observações iniciais em ratos, Kennedy (1953) propôs que um
hormônio liberado do tecido adiposo atuava sobre o hipotálamo para
regular a gordura corporal e a ingestão alimentar. Esses produtivos achados
estabeleceram o parâmetro para futuras descobertas nessa área.
Também foi observado que os camundongos se tornaram obesos em
decorrência de mutações em certos genes, e pelo menos cinco deles já estão
caracterizados, incluindo os genes Ob (obesidade), Tub (de tubby,
rechonchudo), Fat e Db (de gordura e diabetes). Os camundongos que são
homozigóticos para formas mutantes desses genes (Ob/Ob e Db/Db)
comem excessivamente, têm baixo gasto de calorias, tornando-se
visivelmente obesos, e apresentam inúmeras anomalias metabólicas e de
outros tipos. O ganho de peso no camundongo Ob/Ob é suprimido se sua
circulação estiver ligada à de um camundongo normal, sugerindo que a
obesidade seja causada por falta de um fator hematogênico de nascimento.
Ocorreu uma inovação conceitual importante em 1994, quando
Friedman et al. (Zhang et al., 1994) clonaram o gene Ob e identificaram seu
produto proteico como polipeptídio leptina.2 Quando foi administrada
leptina recombinante sistêmica a camundongos Ob/Ob, reduziram-se
notavelmente a ingestão alimentar e o peso corporal. Obteve-se efeito
semelhante quando ela foi injetada diretamente no ventrículo lateral ou no
terceiro ventrículo, sugerindo sua atuação sobre as regiões do cérebro que
controlam a ingestão alimentar e o balanço calórico. A leptina recombinante
apresenta efeitos semelhantes no homem (Figura 33.1).
O RNA mensageiro (mRNA) da leptina é expresso nos adipócitos; sua
síntese aumenta com glicocorticoides, insulina e estrógenos, e se reduz com
agonistas dos receptores β-adrenérgicos. Em indivíduos normais, a
liberação de leptina é pulsátil e varia de acordo com o estado dos depósitos
de gordura e com o IMC. A insulina (ver Capítulo 32) pode também
estimular a liberação de leptina, embora a relação entre esses dois
hormônios seja complexa.
Além da leptina e da insulina, diversos outros mediadores, originários
principalmente do trato gastrintestinal (TGI) e do hipotálamo,
desempenham um papel crucial na ingestão de alimentos, no tamanho da
refeição e na produção da sensação de satisfação (saciedade).3 Os
hormônios peptídicos secretados pelas células da parede do intestino
delgado, em resposta à chegada de alimentos (ver Capítulo 31), são
importantes nessa conexão. A Tabela 33.1 e a Figura 33.2 resumem as
principais características desses mediadores.
A maioria desses peptídios é liberada tanto durante quanto em
antecipação ao ato do comer, e muitos são de natureza inibitória,
produzindo tanto a sensação de saciedade quanto a de satisfação. Duas
exceções, porém, são: o hormônio gástrico, grelina, que promove a fome; e a própria leptina, que controla a quantidade de tecido adiposo e, portanto,
está mais envolvida com o estado de energia do indivíduo a longo prazo. Os
principais alvos para esses hormônios são receptores nas fibras aferentes
vagais ou no interior do hipotálamo ou em algum outro lugar do sistema
nervoso central (SNC), onde modulam a liberação de neurotransmissores
que exercem a regulação fina sobre o comportamento alimentar, o gasto de
energia e o peso corpóreo. Outras ações desses hormônios peptídicos
incluem a liberação de insulina pelas incretinas (ver Capítulo 32), que
incluem o peptídio glucagon-símile-1 (GLP-1; do inglês, glucagon-like
peptide-1) e o peptídio inibidor gástrico (GIP; do inglês, gastric inhibitory
peptide).
Outro fator, a nesfatina 1, tem atraído a atenção recentemente como um
potencial regulador importante do comportamento alimentar e da
homeostase energética (Ramesh et al., 2017). Trata-se de um peptídio de 82
aminoácidos produzido por uma molécula precursora, a nucleobindina 2.
Ao contrário de muitos hormônios já discutidos, a nefastina 1 pode ser
produzida por muitos tecidos periféricos e centrais e atua centralmente para
provocar um efeito anoréxico pela modulação de neuropeptídios nos
circuitos hipotalâmicos, descritos mais adiante. Pode ter também ações
adicionais no pâncreas, assim como na função gastrintestinal e mesmo no
sistema cardiovascular.
Figura 33.1 Efeito da leptina recombinante sobre o peso corporal em uma criança
de 9 anos de idade gravemente obesa com deficiência de leptina endógena em razão de mutação com quadro de alteração no gene da leptina. Apesar do peso normal ao nascimento, a criança começou a engordar aos 4 meses de idade e estava constantemente exigindo alimento. Antes do tratamento, ela pesava 94,4 kg. A perda de peso começou depois de 2 semanas de tratamento, e seu padrão alimentar voltou ao normal. Ela havia perdido 15,6 kg de gordura corporal depois de 1 ano de tratamento. (Dados e figura adaptados de Farooqi et al., 1999.)
Tabela 33.1 Alguns hormônios periféricos que regulam o
comportamento alimentar.
Estímulo para
Hormônio Fonte Alvo Efeito
liberação
Durante a refeição ou Limita o tamanho da
CCK TGI Aferentes vagais
imediatamente antes refeição
Amilina, insulina, Durante a refeição ou Limita o tamanho da
Pâncreas Aferentes vagais
glucagon imediatamente antes refeição
Tronco encefálico, Adia a necessidade da
PYY 3-36 Íleo, cólon Após a refeição
hipotálamo próxima refeição
Tronco encefálico, Adia a necessidade da
GLP-1 Estômago Após a refeição
hipotálamo próxima refeição
Tronco encefálico, Adia a necessidade da
Oxintomodulina Estômago Após a refeição
hipotálamo próxima refeição
Regulação a longo
Tronco encefálico,
Leptina Tecido adiposo “Estado” adiposo prazo do consumo de
núcleo arqueado
alimentos
Aumenta a ingestão
de alimentos por meio
Grelina Estômago Fome, ato de comer Vagal, hipotálamo do aumento do
tamanho e do número
de refeições
Hipotálamo, pâncreas, Neurônios orexígenos
Nesfatina 1 Ingestão alimentar Diminui o apetite
tecido adiposo e TGI NPY
CCK, colecistocinina; TGI, trato gastrintestinal; GLP-1, peptídio glucagon-símile-1; NPY, neuropeptídio Y; PYY3-36, peptídio YY.
Figura 33.2 Representação simplificada do papel dos hormônios periféricos e
outros mediadores na regulação do equilíbrio energético e dos depósitos de gordura. O nível primário de controle hipotalâmico é realizado por dois grupos de neurônios com ações opostas no núcleo arqueado (ARC). Em um grupo, estão colocalizados os neuropeptídios Y (NPY) e o peptídio agouti-relacionado (AgRP); o outro contém os polipeptídios pró-opiomelanocortina (POMC) e os transcritos relacionados com cocaína ou anfetamina (CART), que liberam o hormônio melanócito-estimulante alfa (MSH-α . Hormônios circulantes originados do trato gastrintestinal (TGI) ou do tecido adiposo são detectados por receptores vagais ou por outros receptores aferentes, e isso é retransmitido através do núcleo do trato solitário (NTS), com a intenção de modificar a atividade desses circuitos neuronais. A influência dos hormônios em cada grupo neuronal está indicada. Alguns (p. ex., leptina) chegam por intermédio do sangue periférico e influenciam os neurônios do ARC direta ou indiretamente por meio de sinais neuronais; já outros (p. ex., 5-hidroxitriptamina [5-HT], orexina) se originam de dentro do próprio sistema nervoso central (SNC). A ativação do grupo NYP/AgRP, por exemplo, devido à queda dos níveis de leptina ou à elevação dos níveis de grelina, resulta no aumento do consumo de alimentos e na redução do gasto energético. No grupo de neurônios POMC/CART, o aumento dos níveis de leptina ou de outro hormônio ativado pelo excesso de alimentos produz efeito predominantemente inibitório sobre o comportamento alimentar. Vários outros hormônios, como a colecistocinina (CCK) e a amilina, também alteram as propriedades dos neurônios do ARC, embora o mecanismo ainda não seja conhecido. O fator recentemente descoberto, nesfatina 1, não é mostrado. GLP-1, peptídio glucagon-símile-1; PYY , 3-36