Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos anticâncer
significativa nas abordagens farmacológicas ao tratamento do câncer.
Muitas vezes, esses novos tipos de terapia são dirigidos pelo perfil
genômico do câncer que têm como alvo – um princípio que está se tornando
cada vez mais uma realidade para a maior parte dos fármacos destinados ao
tratamento do câncer.
FÁRMACOS ANTICÂNCER
Os principais fármacos anticâncer podem ser divididos nas seguintes
categorias gerais:
• Fármacos citotóxicos. Incluem:
• Agentes alquilantes e substâncias relacionadas, que formam ligações
covalentes com o DNA e, assim, impedem sua replicação
• Antimetabólitos, que bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias
metabólicas envolvidas na síntese do DNA
• Antibióticos citotóxicos, ou seja, substâncias de origem microbiana
que evitam a divisão celular nos mamíferos
• Derivados de plantas (p. ex., alcaloides da vinca, taxanos,
campotecinas): a maioria desses agentes afeta de forma específica a
função microtubular e, portanto, a formação do fuso mitótico
• Hormônios, especialmente esteroides e seus antagonistas (ver Capítulos
34 e 36)
• Inibidores de proteinoquinase que inibem a transdução do sinal do
receptor de fator de crescimento (Krause e van Etten, 2005) e outros
efeitos não proliferativos das tirosinoquinases, como a adesão celular
• Anticorpos monoclonais
• Diversos agentes.
Patogênese e quimioterapia do câncer | Princípios gerais
• O câncer surge como resultado de uma série de alterações genéticas e epigenéticas. As
principais lesões são:
– Inativação de genes de supressão tumoral
– Ativação de oncogenes (mutação dos genes normais que controlam a divisão celular
e outros processos)
• As células cancerosas apresentam quatro características que as distinguem das células
normais:
– Proliferação descontrolada
– Perda de função em virtude da incapacidade de se diferenciar
– Invasividade
– Capacidade de produzir metástases
• As células cancerosas apresentam proliferação descontrolada decorrente de alterações em:
– Fatores de crescimento e/ou seus receptores
– Vias de sinalização intracelular, sobretudo aquelas que controlam ciclo celular e
apoptose
– Expressão da telomerase
• A proliferação deve ser sustentada por angiogênese relacionada com o tumor
• Os fármacos anticâncer, em sua maioria, são antiproliferativos – muitos dani cam o DNA
e, portanto, inibem a apoptose. Afetam, também, células normais de divisão rápida e,
assim, tendem a deprimir a medula óssea, prejudicar a cicatrização e deprimir o
crescimento. A maioria causa náuseas, vômitos, esterilidade, alopecia e teratogenicidade.
O uso clínico dos fármacos anticâncer é território do oncologista, que
seleciona esquemas de tratamento apropriados ao paciente com o objetivo
de curar, prolongar a vida ou promover a terapia paliativa.6 Há mais de 80
substâncias disponíveis no Reino Unido com essa finalidade que,
frequentemente, são utilizadas em combinação. Os principais tratamentos
estão listados na Tabela 57.1. Por motivos de espaço, restringimos nossa
discussão dos mecanismos de ação aos exemplos comuns de cada grupo.
Um livro (Airley, 2009) fornece informações detalhadas.
Tabela 57.1 Visão geral de fármacos anticâncer.
Tipo Grupo Exemplos Mecanismo principal
Bendamustina, clorambucila,
Mostardas nitrogenadas a ciclofosfamida, estramustina,
ifosfamida, melfalana
Nitrossoureias Carmustina, lomustina
Alquilantes e agentes Ligação cruzada entre
Carboplatina, cisplatina,
relacionados Compostos de platina cadeias de DNA
oxaliplatina
Bussulfano, dacarbazina,
hidroxicarbamida, mitobronitol,
Outros
treossulfano, procarbazina, tiotepa,
temozolomida
Metotrexato, pemetrexede,
Antagonista do folato
raltitrexede
Azacitidina, capecitabina,
Via da pirimidina citarabina, decitabina, uoruracila, Bloqueio da síntese de
Antimetabólitos
gencitabina, tegafur DNA e/ou RNA
Cladribina, clofarabina, udarabina,
Via da purina mercaptopurina, nelarabina,
pentostatina, tioguanina
Antibióticos citotóxicos Antraciclinas (Ansacrina), daunorrubicina, Vários efeitos na síntese
doxorrubicina, epirrubicina, do DNA/RNA e ação da
idarrubicina, (mitoxantrona) topoisomerase
Bleomicina, dactinomicina,
Outros
mitomicina, trabectedina
Taxanos Cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel
Arranjo dos microtúbulos;
impede a formação do
Derivados de plantas e Alcoloides da vinca fuso mitótico vin unina, vinorelbina (eribulina) Vimblastina, vincristina, vindesina,
compostos semelhantes
Camptotecinas Irinotecano, topotecana
Inibição da topoisomerase
Outros Etoposídeo
Busserrelina, dietilestilbestrol,
etinilestradiol, gosserrelina,
Hormônios/análogos Atuam como agonistas medroxiprogesterona, megesterol, histrelina, lanreotida, leuprorrelina,
siológicos, antagonistas
noristerona, triptorrelina,
Hormônios/antagonistas octreotida, pasreotida ou inibidores da síntese de
hormônios para perturbar
Bicalutamida, ciproterona, o crescimento tumoral
Antagonistas degarrelix, utamida, fulvestranto, hormonodependente
mitotano, tamoxifeno, toremifeno
Inibidores de aromatase Anastrozol, exemestano, letrozol
Acalabrutinibe, axitinibe,
crizotinibe, dasatinibe, erlotinibe,
Inibidores da ge tinibe, ibrutinibe, imatinibe, Inibição de quinases
Inibidores da envolvidas na transdução lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, tirosinoquinase ou de
proteinoquinase do receptor do fator de ponatinibe, ruxolitinibe, sunitinibe, outras quinases
vandetanibe, vemurafenibe crescimento
Inibidores de panquinase Everolimo, sorafenibe, tensirolimo
Anticorpos monoclonais Anti-EGF, EGF-2 Panitumumabe, trastuzumabe Bloqueiam a proliferação
celular
Brentuximabe, ofatumumabe, Inibição da proliferação
Anti-CD20/CD30/CD52
rituximabe linfocitária
Liga-se a moléculas de
Anti-CD3/EpCAM Catumaxomabe adesão para promover
morte celular
Inibidores do chekpoint
Nivolumabe, pembrolizumabe,
Anti-PD-1/PD-L1 ou CTLA4 imune que previnem a
atezolizumabe, ipilimumabe
supressão celular imune
Anti-VEGF Bevacizumabe Impede angiogênese
Antagonistas do receptor X Inibe proliferação e
Bexaroteno
retinoide diferenciação celular
Ativação da morte celular
Inibidor do proteossomo Bortezomibe
programada
Vários
Enzima Cristantaspase Esgota asparagina
Acumulam-se nas células
Citotóxicos fotoativadores Porfímero, temopor na e provocam sua morte
quando ativados pela luz
a Combinação de estrógeno e clormetina. Os fármacos entre parênteses têm ações farmacológicas semelhantes, mas não estão,
necessariamente, relacionados no aspecto químico.
CD, cluster de diferenciação; EGF, fator de crescimento epidérmico; EpCAM, molécula de adesão de célula epitelial; PD, proteína
da morte celular programada; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular.